ยาขับน้ำ (Diuretics
ยาขับน้ำเป็นกลุ่มยาหลักในการรักษาภาวะคั่งน้ำอันเนื่องมาจากภาวะหัวใจล้มเหลวในสุนัข โดยยาขับน้ำจะมีผลต่อการทำงานของไตในการเพิ่มการขับน้ำและแร่ธาตุออกจากร่างกายโดยการเพิ่มปริมาตรของปัสสาวะ (urine output) โดยยาขับน้ำสามารถแบ่งได้เป็นหลายกลุ่มขึ้นกับตำแหน่งหรือกลไกในการการออกฤทธิ์ที่หน่วยไต อาทิ Loop diuretics Thiazide diuretics และ Potassium-sparing diuretics แต่กลุ่มยาขับน้ำที่ได้รับความนิยมมากที่สุดทางสัตวแพทย์ในการรักษาโรคหัวใจได้แก่ Loop diuretics เนื่องจากเป็นยาขับน้ำที่มีประสิทธิภาพในการขับน้ำสูงที่สุด ออกฤทธิ์ได้รวดเร็ว ทั้งยังสามารถปรับขนาดและวิธีการบริหารยาให้เหมาะสมกับสถานการณ์และความรุนแรงของโรคในสัตว์ป่วยแต่ละตัวได้
Loop diuretics
ตัวยาสำคัญในกลุ่มนี้ได้แก่ Furosemide โดยยาจะออกฤทธิ์ขับน้ำผ่านการยับยั้ง Na+/K+/2Cl- co-transporter ที่บริเวณ thick ascending limb ของ loop of Henle ซึ่งจะทำให้เพิ่มการขับออกของน้ำและแร่ธาตุได้แก่ โซเดียม (Na+) คลอไรด์(Cl-) แมกนีเซียม (Mg++) และแคลเซียม (Ca++) ออกไปทางปัสสาวะ (Kochevar, 2009) นอกจากฤทธิ์ในการขับปัสสาวะแล้ว furosemide ยังมีฤทธิ์เพิ่มการไหลเวียนของเลือดที่ไต (renal blood flow) และสามารถเพิ่มความจุของระบบหลอดเลือดดำ (increases venous capacitance) ได้จากการกระตุ้นการหลั่งสาร prostaglandins จากเซลล์ที่ juxtaglomerular apparatus ภายในไตเมื่อมีการให้ยาเข้าทางหลอดเลือดดำ ซึ่งจะส่งผลให้เกิดการขยายหลอดเลือดดำ (venodilator) และลดความดันในหลอดเลือดดำ (venous pressure) ทำให้สามารถช่วยลดภาวะคั่งน้ำจากภาวะหัวใจล้มเหลวได้อีกทางหนึ่ง โดยฤทธิ์การขยายหลอดเลือดนี้จะเกิดขึ้นภายใน 20 นาทีหลังการให้ยาเข้าทางหลอดเลือดดำ และฤทธิ์การขับน้ำสูงสุดจะเกิดขึ้นภายหลังการให้ยา 30 – 45 นาที (Strickland, 2016) และการที่ยามีค่าครึ่งชีวิต (plasma half-life) ในสุนัขที่ค่อนข้างสั้นคือประมาณ 1 – 2 ชั่วโมง การให้ยา furosemide เข้าทางหลอดเลือดดำแบบ intermittent bolus โดยเฉพาะในรายที่มีการเว้นระยะห่างของการให้ยาแต่ละครั้งที่นานเกินไปอาจส่งผลให้ประสิทธิภาพการขับน้ำไม่ดีเท่าที่ควรเมื่อเทียบกับการให้ยาแบบหยดเข้าหลอดเลือดดำแบบต่อเนื่อง (constant rate infusion) (Ohad, 2018)
ข้อควรระวัง
ผลข้างเคียงที่อาจเกิดได้จากการให้ยา furosemide ได้แก่ ภาวะแห้งน้ำ ภาวะเสียสมดุลอิเล็กโตรไลท์ (electrolyte imbalance) โดยเฉพาะภาวะโพแทสเซียมในกระแสเลือดต่ำ (hypokalemia) ภาวะโซเดียมในกระแสเลือดต่ำ (hyponatremia) และภาวะคลอไรด์ในกระแสเลือดต่ำ (hypochloremia)
ภาวะ azotemia ถือเป็นผลข้างเคียงสำคัญที่พบได้บ่อยในสุนัขที่มีการได้รับยาขับน้ำในกลุ่มนี้ ดังนั้นสัตวแพทย์จึงควรพิจารณาให้ยา furosemide เมื่อสัตว์ป่วยมีความจำเป็นเท่านั้น เช่น เพื่อแก้ไขน้ำภาวะน้ำท่วมปอดจากโรคหัวใจ (cardiogenic pulmonary edema) หรือเมื่อสัตว์เข้าสู่ภาวะ congestive heart failure แล้วเท่านั้น เพราะการให้ยา furosemide โดยไม่จำเป็น นอกจากจะทำให้สัตว์เสี่ยงต่อการเกิดผลข้างเคียงจากยาแล้ว ยังอาจทำให้อาการทางคลินิกโดยรวมของสัตว์แย่ลงได้ และเพื่อเป็นการเฝ้าวังการเกิดผลข้างเคียงจากการได้รับ furosemide สัตว์ป่วยควรได้รับการตรวจประเมินการทำงานของไต (renal function test) ก่อนการได้รับยาขับน้ำ อาทิ การตรวจวัดระดับ baseline creatinine BUN หรือการตรวจปัสสาวะ (urinalysis) เป็นต้น หากสัตว์ป่วยเริ่มมีการทำงานของไตที่แย่ลงแล้วควรมีความระมัดระวังในการให้ยา furosemide เป็นพิเศษ โดยยา furosemide มีหลักการให้ยาที่สำคัญคือ ควรให้ยาในขนาดและความถี่ที่ต่ำที่สุดเท่าที่จะสามารถควบคุมภาวะคั่งน้ำได้ ซึ่งสัตวแพทย์อาจพิจารณาจากการตอบสนองของอาการทางคลินิกโดยรวม การลดลงของภาวะหายใจลำบาก และอัตราการหายใจขณะหลับ (sleeping respiratory rate) ควบคู่ไปกับการตรวจระดับของ creatinine BUN และอิเล็กโตรไลท์ เพื่อหาขนาดยาและความถี่ที่เหมาะสมของการให้ยา furosemide ในสัตว์ป่วยรายนั้น
ยาที่ช่วยเพิ่มความแรงในการบีบตัวของหัวใจและขยายหลอดเลือด (inodilator)
ตัวยาสำคัญได้แก่ Pimobendan ซึ่งเป็นยาในกลุ่มยับยั้งเอนไซม์ phosphodiesterase III (PDE3 inhibitor) ซึ่งจะทำให้เกิดการคลายตัวของกล้ามเนื้อเรียบที่หลอดเลือด (vascular smooth muscle) ส่งผลให้เกิดการขยายตัวของหลอดเลือดแดง (arterial vasodilation) ควบคู่ไปกับการเพิ่มความแรงในการบีบตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ (positive inotropic effect) นอกจากนี้ pimobendan ยังมีฤทธิ์ calcium-sensitizing effect ที่จะช่วยเสริมฤทธิ์ของ positive inotropic effect โดยไม่ได้เพิ่มปริมาณความต้องการออกซิเจนของกล้ามเนื้อหัวใจ (myocardial oxygen demand) ในการเพิ่มความแรงในการบีบตัวของหัวใจ ซึ่งถือเป็นข้อดีสำคัญของยาชนิดนี้เหนือ positive inotropic agent ตัวอื่นๆ เช่น digitalis เป็นต้น
ภายหลังการได้รับยาในรูปแบบยากิน pimobendan จะมีค่าชีวปริมาณสารออกฤทธิ์ (bioavailability) อยู่ที่ประมาณ 60% และระดับยาจะขึ้นสูงที่สุดในกระแสเลือดภายในระยะเวลา 1 ชั่วโมงในสุนัข โดยมีรายงานว่าอาหารจะมีผลรบกวนและลดการดูดซึมยาเข้าสู่กระแสเลือด จึงมีข้อแนะนำว่าการให้ยา pimobendan ควรให้กินก่อนอาหารประมาณ 1 ชั่วโมงหรือตอนท้องว่าง (Ware et al., 2021)
จากการศึกษาในปัจจุบันพบว่าการให้ pimobendan ในสุนัขที่เกิดภาวะหัวใจล้มเหลวจากโรคหัวใจชนิด MMVD และ DCM จะสามารถช่วยยืดระยะเวลาอยู่รอด (survival time) เพิ่มระดับคุณภาพชีวิต (quality of life) และมีภาวะดื้อต่อการรักษา (refractory CHF) น้อยกว่าเมื่อเทียบกับสุนัขที่ไม่ได้รับยา (QUEST study, 2008; O’Grady et al., 2008; Fuentes et al., 2002) จึงมีการสนับสนุนให้ใช้ pimobendan เป็นหนึ่งใน standard therapy สำหรับสุนัขที่เกิดภาวะ CHF ร่วมกับการให้ยาขับน้ำและยาในกลุ่มที่ยับยั้ง angiotensin-converting enzyme (ACE inhibitor) (Ware et al., 2021; Strickland, 2016) โดยในปัจจุบัน pimobendan เป็นยาที่ได้ถูกระบุอยู่ในแนวทางที่แนะนำให้ทำ (Class I recommendations) สำหรับการรักษาสุนัขที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวจากโรคลิ้นหัวใจเสื่อมในระยะ C และ D จาก ACVIM consensus guidelines สำหรับโรค MMVD ในสุนัข ฉบับปี 2019 ทั้งในลักษณะของการให้ยาในภาวะเฉียบพลัน (hospital-based) และเรื้อรัง (home-based) นอกจากนี้ pimobendan ยังให้ผลดีในการรักษาโรคหัวใจชนิดอื่นๆ ที่ส่งผลให้เกิดภาวะ myocardial failure ตามมา เช่น โรคหัวใจที่เป็นมาแต่กำเนิด ภาวะความดันโลหิตในปอดสูง (pulmonary hypertension) จากการเกิดโรคของหัวใจห้องซ้ายเรื้อรัง โรคเยื่อบุหัวใจอักเสบติดเชื้อ (infective endocarditis) รวมทั้งภาวะกล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ (myocarditis) เป็นต้น
ส่วนสุนัขที่ป่วยด้วยโรคหัวใจชนิด MMVD และ DCM แต่ยังไม่เข้าสู่ระยะหัวใจล้มเหลว (preclinical stage) พบว่าการให้ pimobendan สามารถช่วยชะลอการเข้าสู่ภาวะหัวใจล้มเหลวได้อย่างมีนัยสำคัญ โดยจากการศึกษาในปี 2012 โดย Summerfield และคณะ พบว่าการให้ยา pimobendan กับสุนัขพันธุ์ Doberman Pinschers ที่ป่วยด้วยโรค DCM ในระยะที่ยังไม่แสดงอาการ (occult DCM) จะสามารถชะลอเวลาในการเกิดภาวะหัวใจล้มเหลวตลอดจนป้องกันการเกิดการตายเฉียบพลัน (sudden death) เมื่อเทียบกับกลุ่มสุนัขที่ได้รับยาหลอก (PROTECT study, 2012) และจาก ACVIM consensus guidelines สำหรับโรค MMVD ในสุนัข ฉบับปี 2019 ได้มีข้อแนะนำ (ในระดับ Class I recommendations) สำหรับสุนัขที่ป่วยด้วยโรคลิ้นหัวใจเสื่อมแต่ยังไม่เกิดภาวะหัวใจล้มเหลวที่อยู่ในระยะ B2 (advanced preclinical stage) ว่าควรมีการได้รับยา pimobendan ทางการกินอย่างต่อเนื่องในขนาด 0.25 – 0.3 mg/kg ทุก 12 ชั่วโมง เพื่อช่วยชะลอการเข้าสู่ภาวะหัวใจล้มเหลว (Keene et al., 2019) โดยมีหลักฐานงานวิจัย randomized clinical trial แบบ prospective และ multicenter ที่มีขนาดใหญ่ที่สุดของวงการสัตวแพทย์โรคหัวใจ ที่ใช้สนับสนุนคือ Effect of Pimobendan in Dogs with Preclinical Myxomatous Mitral Valve Disease and Cardiomegaly: The EPIC Study (Boswood et al., 2016) ซึ่งได้ศึกษาถึงผลของยา pimobendan ในสุนัขที่อยู่ในระยะ preclinical MMVD ร่วมกับการมีภาวะหัวใจโต โดยจากผลการศึกษาพบว่าสุนัขกลุ่มที่ได้รับ pimobendan ให้ผลการรักษาที่ดีกว่ายาหลอก เมื่อพิจารณาจากระยะเวลาที่สัตว์ได้รับการวินิจฉัยและเริ่มกินยาจนถึงจุดสิ้นสุด (primary end point) ณ วันที่สัตว์เข้าสู่ภาวะหัวใจล้มเหลว นอกจากนี้ในสุนัขที่เกิดภาวะหัวใจโตจากโรคลิ้นหัวใจเสื่อมในระยะ B2 มีรายงานว่า pimobendan สามารถช่วยลดขนาดของหัวใจห้องบนซ้ายและห้องล่างซ้ายจากการทำ echocardiography หลังจากได้รับยาเป็นระยะเวลา 1 เดือน (Boswood, 2018; Ware et al., 2021) อย่างไรก็ตาม สำหรับการให้ยา pimobendan ในสุนัขโรคหัวใจ MMVD ในระยะ B1 ซึ่งถือเป็นระยะเริ่มต้นของการเกิดภาวะลิ้นหัวใจรั่ว (mild preclinical stage) นั้น ยังไม่มีการศึกษาใดในปัจจุบันที่สามารถสรุปได้แน่ชัดสำหรับประโยชน์จากการได้รับยา pimobendan ในระยะนี้ ดังนั้น ACVIM consensus guidelines สำหรับโรค MMVD ในสุนัข ฉบับปี 2019 จึงยังไม่มีข้อแนะนำให้มีการเริ่มการได้รับยาหรือการปรับอาหารใดๆ (Keene et al., 2019)
ข้อควรระวัง
pimobendan ถือเป็นยาที่มีความปลอดภัยสูงและมีรายงานผลข้างเคียงในสุนัขน้อยมาก แต่ในรายที่เกิดผลข้างเคียง สุนัขอาจแสดงอาการซึม อ่อนแรง ถ่ายเหลว และหัวใจเต้นเร็ว เป็นต้น (Ware et al., 2021)
ยากลุ่มที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง angiotensin-converting enzyme (ACE inhibitor; ACEi)
เป็นยาที่มีรายงานการใช้รักษาสัตว์ป่วยโรคหัวใจมาอย่างยาวนาน โดยยาถูกจัดให้อยู่ในกลุ่มสำหรับการปรับสมดุลของระบบประสาทและฮอร์โมน (neurohormonal modulation drug) และมีฤทธิ์ในการขยายหลอดเลือด ยาในกลุ่ม ACEi ออกฤทธิ์ผ่านการยับยั้ง angiotensin-converting enzyme (ACE) เพื่อไม่ให้เกิดการเปลี่ยน angiotensin I เป็น angiotensin II ซึ่งมีฤทธิ์ในการหดตัวของหลอดเลือดอย่างรุนแรง (potent vasoconstrictor) และยายังมีผลลดการหลั่ง aldosterone จากต่อมหมวกไต จึงส่งผลให้ความดันโลหิตของสัตว์ลดลงและลดการดูดกลับของโซเดียมและน้ำผ่านทางไต (Strickland, 2016) นอกจากนี้ ACEi ยังมีส่วนช่วยในการลดผลเสียในระยะยาวจากกระบวนการชดเชยของร่างกาย (compensation) ที่มีมากเกินไปและอาจส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของหัวใจตามมา เช่น การหนาตัวของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ (hypertrophy) และเพิ่มการสะสมคอลลาเจนโดย cardiac fibroblasts ดังนั้นการให้ยาในกลุ่ม ACEi ในสัตว์ป่วยโรคหัวใจจึงหวังผลในการลดผลเสียในระยะยาวจากการเพิ่มขึ้นของ angiotensin II ร่วมกับการช่วยปรับสมดุลของการกระตุ้นระบบประสาทและฮอร์โมนภายในร่างกาย ตัวอย่างยาในกลุ่ม ACEi ที่มีรายงานการใช้ในการรักษาโรคหัวใจในสุนัขได้แก่ enalapril benazepril imidapril และ ramipril
ในสุนัขที่มีภาวะหัวใจล้มเหลว จากหลายการศึกษาวิจัยแบบ clinical trial พบว่าการได้รับยาในกลุ่ม ACEi สามารถช่วยให้อาการทางคลินิกโดยรวมของสัตว์ป่วยดีขึ้น เพิ่มคุณภาพชีวิต และลดอัตราการตายเมื่อมีการใช้ร่วมกับยาขับน้ำและpimobendan (Strickland, 2016) และเมื่อสุนัขมีความจำเป็นต้องได้รับยาขับน้ำเพื่อควบคุมภาวะหัวใจล้มเหลวอาจส่งผลให้เกิดการกระตุ้นการทำงานของระบบ renin angiotensin aldosterone (RAAS) และทำให้มีการเพิ่มขึ้นของ angiotensin II อย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ ดังนั้นจึงมีข้อแนะนำว่าควรมีการให้ยา ACEi ควบคู่ไปกับยาขับน้ำสำหรับการควบคุมภาวะ CHF ในสุนัข (Strickland, 2016) นอกจากนี้ยังมีรายงานว่ายาในกลุ่ม ACEi อาจสามารถชะลอการดำเนินไปของโรคและยืดระยะเวลาการเข้าสู่ภาวะหัวใจล้มเหลวได้ในสุนัขที่ป่วยด้วยโรค DCM ในระยะที่ยังไม่แสดงอาการ (O’Grady et al., 2009) อย่างไรก็ตาม ในรายของ preclinical MMVD นั้น ผลการรักษายังเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ และหลายการศึกษาวิจัยไม่สามารถแสดงให้เห็นได้ว่าการให้ยา ACEi สามารถยืดระยะเวลาการเข้าสู่ภาวะหัวใจล้มเหลวได้ (DELAY study, 2020; VetPROOF study, 2007; SVEP study, 2002)
ข้อควรระวัง
ไม่แนะนำให้มีการใช้ยา ACEi เป็นยาหลักเพียงตัวเดียว (monotherapy) ในการรักษาภาวะน้ำท่วมปอดจากโรคหัวใจเฉียบพลัน เนื่องจากอาการทางคลินิกที่ดีขึ้นจากการยับยั้ง ACE โดยยาในกลุ่ม ACEi นั้นจะเห็นผลได้ชัดเจนภายหลังได้รับยาไปแล้ว 2 – 3 สัปดาห์ และผลข้างเคียงที่อาจพบได้จากการได้รับยา ACEi เช่น ภาวะ azotemia ภาวะโพแทสเซียมในกระแสเลือดสูงกว่าปกติ (hyperkalemia) และภาวะความดันโลหิตต่ำ (hypotension) นอกจากนี้หากมีการใช้ยา ACEi ร่วมกับยาในกลุ่ม non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) อาจเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะไตวายเฉียบพลันได้ (Ware et al., 2021)
เอกสารอ้างอิง
1. Atkins CE, Keene BW, Brown WA, Coats JR, Crawford MA, DeFrancesco TC, Edwards NJ, Fox PR, Lehmkuhl LB, et al. 2007. Results of the veterinary enalapril trial to prove reduction in onset of heart failure in dogs chronically treated with enalapril alone for compensated, naturally occurring mitral valve insufficiency. J Am Vet Med Assoc. Oct 1;231(7):1061-9.
2. Borgarelli M, Ferasin L, Lamb K, et al. 2020. Delay of appearance of symp¬toms of canine degenerative mitral valve disease treated with spironolactone and benazepril: the DELAY study. J Vet Cardiol. 27:34–53.
3. Boswood A, Gordon SG, Häggström J, et al. 2018. Longitudinal analsis of quality of life, clinical, radiographic, echocardiographic, and laboratory variables in dogs with preclinical myxomatous mitral valve disease receiving pimobendan or placebo: the EPIC study. J Vet Intern Med. 32:72–85.
4. Boswood A, Häggström J, Gordon SG, Wess G, Stepien RL, Oyama MA, Keene BW, Bonagura J, et al. 2016. Effect of Pimobendan in Dogs with Preclinical Myxomatous Mitral Valve Disease and Cardiomegaly: The EPIC Study-A Randomized Clinical Trial. J Vet Intern Med. Nov;30(6):1765-1779.
5. Häggström J, Boswood A, O’Grady M, Jöns O, Smith S, Swift S, Borgarelli M, Gavaghan B, et al. 2008. Effect of pimobendan or benazepril hydrochloride on survival times in dogs with congestive heart failure caused by naturally occurring myxomatous mitral valve disease: the QUEST study. J Vet Intern Med. Sep-Oct;22(5):1124-35.
6. Keene BW, Atkins CE, Bonagura JD, Fox PR, Häggström J, Luis Fuentes V, Oyama MA, Rush JE, Stepien R, Uechi M. 2019. ACVIM consensus guidelines for the diagnosis and treatment of myxomatous mitral valve disease in dogs. J Vet Intern Med. May;33(3):1127-1140.
7.Luis Fuentes V, Corcoran B, French A et al. 2002. A double-blind, randomized, placebo-controlled study of pimobendan in dogs with dilated cardiomyopathy. J Vet Intern Med.16(3):255–61.
8. O’Grady MR, O’Sullivan ML, Minors SL, et al. 2009. Efficacy of benazepril hydrochloride to delay the progression of occult dilated cardiomyopathy in Doberman Pinschers. J Vet Intern Med. 23:977-83.
9. O’Grady MR, Minors SL, O’Sullivan ML, Horne R. 2008. Effect of pimobendan on case fatality rate in Doberman Pinschers with congestive heart failure caused by dilated cardiomyopathy. J Vet Intern Med.22(4):897-904.
10. Ohad DG, Segev Y, Kelmer E, et al. 2018. Constant rate infusion vs. intermittent bolus administration of IV furosemide in 100 pets with acute left-sided congestive heart failure: a retrospective study. Vet J. 238:70–75.
11. Pouchelon J-L, Jamet N, Gouni V, et al. 2008. Effect of Benazepril on Survival and Cardiac Events in Dogs with Asymptomatic Mitral Valve Disease: A Retrospective Study of 141 Cases. J Vet Intern Med. 22(4):905-914.
12. Strickland KN. 2016. Pathophysiology and Therapy of Heart Failure. In: Smith, Jr. F, Tilley LP, Oyama MA, Sleeper MM (eds). Manual of canine and feline cardiology. 5th edn. St. Louis (MO): Elsevier: 297-312
13. Summerfield NJ, Boswood A, O’Grady MR et al. 2012. Efficacyof Pimobendan in the Prevention of Congestive Heart Failure or Sudden Death in Doberman Pinschers with Preclinical Dilated Cardiomyopathy (The PROTECT Study). J Vet Intern Med.26(6):1337-49
14. Ware WA, Bonagura JD, Scansen BA. 2021. Drugs for the treatment of heart failure. In: Cardiovascular disease in companion animals Dog, Cat, and Horse. 2nd edn. Raton: CRC Press 2021: 317-336