การใช้ยาเพื่อระงับความเจ็บปวดตามคำแนะนำของ 2022 AAHA

การควบคุมความเจ็บปวด เป็นสิ่งที่สัตวแพทย์ควรจะให้ความสำคัญในการรักษาสัตว์ป่วยทุกตัว เพราะเป็นสิ่งที่ส่งผลต่อคุณภาพชีวิตของสัตว์โดยตรง ซึ่งในปี 2022 ทาง AAHA ได้มีการอัปเดตแนวทางการจัดการกับความเจ็บปวดของสุนัขและแมว ตั้งแต่การประเมินความเจ็บปวดที่ต้องอาศัยทักษะในการวินิจฉัยของสัตวแพทย์ร่วมกับเจ้าของสัตว์ ซึ่งการวินิจฉัยและประเมินที่รวดเร็วจะนำไปสู่การควบคุมความเจ็บปวดที่มีประสิทธิภาพ เป้าหมายของการควบคุมความเจ็บปวดคือ การลดระดับความเจ็บปวดให้อยู่ในระดับที่ทนได้ และไม่กระทบต่อการใช้ชีวิตประจำวันของสัตว์
The American Animal Hospital Association (AAHA) ได้มีการแบ่งประเภทความเจ็บปวดเป็น 2 อย่างหลัก ๆ คือ ความเจ็บปวดแบบเฉียบพลัน (acute pain) หรือแบบเรื้อรัง (chronic pain) หากความเจ็บปวดนี้กินระยะเวลานานมากกว่า 3 เดือนจะจัดว่าความเจ็บปวดนั้นเป็นแบบเรื้อรัง ซึ่งมักมีการเปลี่ยนแปลง pain transmission ต่าง ๆ หรือที่เรียกว่าเกิด maladaptive pain ทำให้ความเจ็บปวดอาจไม่ได้เกิดมาจากจุดที่สร้างความเจ็บตำแหน่งเดียวชัดเจนเหมือนกับ acute pain ซึ่งสาเหตุของความเจ็บปวดมักจะเกิดจากการอักเสบ (inflammatory pain) หรือการกระตุ้นจุดรับความเจ็บปวด (nociceptive pain) การจัดการความเจ็บปวดแบบเฉียบพลันจะสามารถจัดการได้ง่ายกว่า ดังนั้นควรจะมีการควบคุมความเจ็บปวดให้ได้ตั้งแต่ตอนที่ยังเป็น acute pain
ทาง AAHA ได้มีการทำ Pain management tool box เป็น guideline เพื่อ ช่วยในการตัดสินใจเลือกใช้วิธีการจัดการความเจ็บปวด โดยมีการแบ่งประเภทความเจ็บปวดออกเป็น 3 ประเภท คือ Acute pain of known cause, Acute pain of unknown cause และ Chronic pain และมีการจัดลำดับการเลือกใช้เครื่องมือในการจัดการความเจ็บปวดไว้ 3 tier โดยการรักษา tier 1 จัดว่าเป็นการรักษาหลักเนื่องจากมีการศึกษาสนับสนุนผลการรักษาที่เพียงพอและผ่านการพิจารณาแล้วว่าเหมาะสม แต่สัตวแพทย์สามารถพิจารณาการรักษา tier 1 ควบคู่กับ tier อื่นๆได้ตามความเหมาะสม อย่างไรก็ตามการรักษานั้นมีการพัฒนาอย่างต่อเนื่องตลอดเวลา ต่อไปก็อาจมีการปรับเปลี่ยนวิธีการรักษาระหว่าง tier ได้ ในแต่ละ tier ได้ระบุถึงการใช้ยาและการรักษาอื่นๆ อาทิ การลดน้ำหนัก การปรับอาหาร การออกกำลังกายและกายภาพบำบัด การปรับสภาพแวดล้อม การฝังเข็ม ซึ่งในบทความนี้จะขอลงรายละเอียดในส่วนของการใช้ยาเป็นหลักก่อน
การใช้ยาในกลุ่ม Acute pain of unknown cause
เป็นกรณีที่สัตว์มีการแสดงความเจ็บปวดให้เห็นชัดเจน แต่ยังไม่ทราบสาเหตุของความเจ็บปวด ยาที่สามารถพิจารณาใช้ได้คือกลุ่ม opioid เพื่อลดความเจ็บปวดที่มีก่อน และทำการวินิจฉัยหาสาเหตุต่อไป ซึ่ง  morphine  เป็นยาที่นิยมนำมาใช้ในทางคลินิก morphine เป็น prototype ของกลุ่ม opioid โดยจะจับที่ mu-opioid และ kappa-opioid receptor ยับยั้งการหลั่งของสารสื่อประสาท สามารถใช้เพื่อระงับความเจ็บปวดนอกจากนี้ยังมีฤทธิ์ทำให้สัตว์สงบลงได้ด้วย สามารถให้ได้ทั้งในรูปแบบ intravenous injection (IV), intramuscular injection (IM), subcutaneous injection (SQ) หรือ constant rate infusion (CRI) แต่รูปแบบยากินนั้นประสิทธิภาพไม่ดี เนื่องจากการดูดซึมผ่านทางการกินได้ไม่ดีนัก ผลข้างเคียงของการใช้ยากลุ่มนี้คือ อาเจียน ท้องผูก ปัสสาวะไม่ออก และ หัวใจเต้นช้า ข้อดีของยาลดปวดกลุ่มนี้คือมียาสำหรับแก้ฤทธิ์ คือ naloxone ที่สามารถนำมาใช้ได้ในกรณีที่เกิดผลข้างเคียงของยา ตัวยาอื่น ๆ ในกลุ่มนี้เช่น hydromorphone, codeine, oxymorphone, meperidine และ fentanyl
การใช้ยาในกลุ่ม Acute pain of known cause (perioperative pain)
กลุ่มนี้เป็นความเจ็บปวดที่ทราบสาเหตุ เช่น การผ่าตัด อุบัติเหตุ ซึ่งกลไกการเกิดความเจ็บปวดนี้มักเกิดจาก nociceptive pain หรือ inflammatory pain การควบคุมความเจ็บปวดหากทำได้เร็ว มีการใช้หลายวิธีร่วมกัน (multimodal management) ใช้ยาให้เหมาะสมทั้งขนาดยาและความถี่ที่ครอบคลุมระยะเวลาตั้งแต่ที่โรงพยาบาลจนกลับบ้าน จะทำให้การควบคุมความเจ็บปวดทำได้อย่างมีประสิทธิภาพ นอกจากนี้ยังต้องมีการประเมินการตอบสนองต่อการรักษาอย่างต่อเนื่อง โดยเฉพาะช่วงแรก ๆ หลังการเกิดการผ่าตัดหรืออุบัติเหตุต้องมีการประเมินอย่างใกล้ชิดและหลังจากกลับไปที่บ้านเจ้าของก็มีส่วนสำคัญในการช่วยประเมินความเจ็บปวดด้วยเช่นกัน
ยาที่เลือกใช้เป็นอันดับแรก (1st tier) ในกลุ่มนี้คือ กลุ่ม Opioid, NSAIDs และ local anesthesia ในส่วนของ  Opioid นอกจาก morphine ที่ได้กล่าวถึงในกรณี acute pain of unknown cause แล้ว AAHA 2022 มีการอัปเดตตัวยา simbadol ซึ่งเป็น buprenorphine ตัวใหม่ที่มีการจดทะเบียนสำหรับใช้ในแมวแต่ก็มีการศึกษาว่าสามารถใช้ได้ผลกับสุนัขเช่นเดียวกัน ตัวยา buprenorphine นี้มี potency มากกว่า morphine 20-50 เท่า แต่เนื่องจากเป็น partial mu-agonist จึงสามารถควบคุมความเจ็บปวดที่น้อยกว่า แต่ข้อดีก็คือจะมีผลข้างเคียงที่น้อยกว่าด้วย นอกจากนี้ buprenorphine ยังสามารถให้ทาง sublingual ได้ โดยในแมวพบว่า transmucosal absorption สามารถทำได้ 100% แต่ในสุนัขมีการดูดซึมได้แต่น้อยกว่าแมวและต้องใช้ขนาดยาที่สูงกว่า โดย simbadol จะใช้ฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนังทุก ๆ 24 ชั่วโมง และแนะนำให้ฉีดติดต่อกัน 3 วัน เพื่อคุมความเจ็บปวด ในส่วนของ  NSAIDs  จะต้องมีการระมัดระวังในการใช้จากผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหาร ไต และตับ โดยเฉพาะในกลุ่มที่ขาดน้ำหรือมีกระเพาะอาหารที่เป็นแผลอยู่แล้ว แต่จากการศึกษาการให้ระยะเวลาสั้นๆและขนาดยาที่เหมาะสม มีการรายงานถึงผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นไม่มากนัก ยาที่มักนำมาใช้คือ carprofen, meloxicam และ firocoxib สำหรับ  carprofen นั้นเป็น NSAIDs ที่เลือกใช้บ่อย ๆ สำหรับควบคุมความเจ็บปวดในสุนัข ยาตัวนี้เป็น COX-1 sparing NSAIDs ผลข้างเคียงที่มักเกิดจะเป็นอาการทางระบบทางเดินอาหาร เช่น อาเจียน เบื่ออาหาร ถ่ายเหลว เป็นหลัก มียาทั้งรูปแบบยากินและยาฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนัง โดยสามารถให้ที่ขนาดยา 2.2 mg/kg q12h หรือ 4.4 mg/kg q24h ก็ได้ และยาอีกตัวที่ใช้บ่อยและเป็น COX-1 sparing NSAIDs เช่นเดียวกัน คือ meloxicam   ซึ่งใช้ได้ทั้งสุนัขและแมว มีฤทธิ์ลดปวด ลดอักเสบ และลดไข้ สามารถคุมความเจ็บปวดในกรณีหลังการผ่าตัดได้ดี จากการศึกษาพบว่า meloxicam มีประสิทธิภาพเทียบเท่า butorphanol ในการควบคุมความเจ็บปวดหลังการผ่าตัดในแมว ยามีค่าครึ่งชีวิตค่อนข้างยาวนานและมีการจับกับโปรตีนในเลือดได้ดีจึงสามารถให้ทุก 24 ชั่วโมงได้ หรือในแมวมีการพิจารณาฉีด 1 ครั้งที่ขนาดยา 0.15-0.3 mg/kg ได้ แต่หากพิจารณาให้ต่อเนื่องก็สามารถลดขนาดยาเพื่อลดผลข้างเคียงที่จะเกิดขึ้นได้ สำหรับ firocoxib เป็น COX2-selective inhibitor ตามทฤษฎีแล้วจะช่วยลดผลข้างเคียงจาก NSAIDs ที่เกิดขึ้นได้ แต่อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษาที่สรุปชัดเจนว่า ยาที่ selective น้อยกว่าจะมีประสิทธิภาพการคุมความเจ็บปวดหรือการทำให้เกิดผลข้างเคียงมากกว่าหรือน้อยกว่ากลุ่ม COX2-selective มากน้อยเพียงใด หลักการในการใช้ ก็คือเพื่อลดปวด ลดอักเสบ และลดไข้เช่นเดียวกัน รูปแบบยาเป็นแบบยาเม็ดเคี้ยวใช้ได้ทั้งในสุนัขและแมว นอกจากนี้ AAHA ยังมีการอัปเดตถึงยา  robenacoxib เป็นยาใหม่ในกลุ่ม specific cox-inhibitor สามารถใช้ได้ทั้งในสุนัขและแมว มีทั้งรูปแบบยาฉีดและยากินอีกด้วย นอกจากยาฉีดและยากินแล้วยังมีการใช้ยาชาเฉพาะที่ หรือ  local anesthetic  ก็เป็นวิธีการคุมความเจ็บปวดได้ดีมากอีกวิธีหนึ่ง โดยยาที่เลือกใช้สำหรับ local anesthesia ที่ AAHA มีการกล่าวถึงประกอบด้วย Long acting bupivacaine, nocita ซึ่งสามารถมีฤทธิ์ยาวนานถึง 3 วัน, ropivacaine เป็นยาที่ใช้ในคนมีประสิทธิภาพใกล้เคียงกันกับ bupivacaine แต่มีความปลอดภัยที่มากกว่า และ dexmedetomidine ที่หากใช้ร่วมกับยาชาจะทำให้ยาอยู่ในบริเวณที่ต้องการระงับความรู้สึกได้นานขึ้นจากฤทธิ์ vasoconstriction
ยาที่เลือกใช้เป็นอันดับสอง (2nd tier) คือ ketamine และ alpha-2-agonist โดยในกลุ่มนี้จะแนะนำให้ใช้ยาที่อยู่ใน 1st tier ก่อนจะมาเพิ่มการใช้ 2nd tier ในส่วนของ alpha-2-agonist นั้น เป็นกลุ่มยา sedative มีการใช้เพื่อการผ่าตัดมาเป็นระยะเวลานาน โดยสามารถทำหน้าที่เป็น adrenergic based analgesia ได้ด้วย การศึกษาใหม่พบว่าการใช้ dexmedetomidine ให้ในรูปแบบ CRI ระหว่างการผ่าตัดสามารถช่วยเพิ่มประสิทธิภาพการลดปวดได้โดยที่ไม่กดการทำงานของระบบการหายใจและระบบหมุนเวียนโลหิต
ยาที่เลือกใช้เป็นอันดับสาม (3rd tier) ทาง AAHA ไม่มีการแนะนำให้ใช้ยาลดปวดอื่น ๆ เพิ่มเติม มีการกล่าวถึง tramadol ว่ามีประสิทธิภาพการคุมความเจ็บปวดได้ไม่เพียงพอโดยเฉพาะในสุนัข แต่การใช้เพื่อคุมความเจ็บปวดหลังการผ่าตัดของยารูปแบบยาฉีดในแมวยังพอจะใช้ได้ผล หรือ gabapentin ที่มีการใช้อย่างแพร่หลายแม้ว่ากลไกการออกฤทธิ์ยังไม่ชัดเจนนักการใช้กับกรณี acute pain นั้นยังไม่มีรายงานถึงประสิทธิภาพในการคุมความเจ็บปวด
การใช้ยาในกลุ่ม Chronic pain
การจัดการ chronic pain จะทำได้ยากกว่า acute pain ก่อนจะเข้าไปจัดการต้องมีการหาสาเหตุการทำให้เกิดความเจ็บปวด ระยะเวลาที่เป็นว่าเป็นมานานเพียงใด และทราบการรักษาที่ได้รับมาก่อน AAHA ได้ให้หลักในการจัดการคือ ต้องประเมินความเจ็บปวดว่าเกิดจากสาเหตุอะไร ใช้วิธีการจัดการความเจ็บปวดหลายวิธีร่วมกัน (multimodal therapy) เพื่อควบคุมความเจ็บปวดที่เกิดจากหลาย pathway และมีความซับซ้อนให้ได้โดยวิธีที่เลือกใช้ให้คำนึงตาม tier ที่มีการจัดลำดับไว้ ระหว่างการรักษาต้องคำนึงถึงความสามารถในการดูแลของเจ้าของด้วย เช่น เจ้าของสามารถพามารักษาที่โรงพยาบาลตามที่สัตวแพทย์นัดหมายหรือไม่ หรือ สามารถป้อนยาได้ครบถ้วนหรือไม่ เพราะการคุมความเจ็บปวดของ chronic pain ใช้ระยะเวลายาวนานต้องกาศัยความร่วมมือของเจ้าของเป็นสำคัญ และควรมีการประเมินเป็นระยะ ว่าวิธีการที่เราใช้ได้ผลมากน้อยเพียงใด หากการรักษามีประสิทธิภาพดี จะส่งผลให้ความเจ็บปวดน้อยลง อาจลดวิธีที่จะควบคุมความเจ็บปวดลงได้ สำหรับการควบคุม chronic pain ที่ AAHA แนะนำจะมีพื้นฐานมาจาก musculoskeletal pain เป็นหลักและสามารถนำไปปรับใช้กับ chronic pain ในรูปแบบอื่นๆได้
ยาที่ใช้เป็นอันดับแรก (1st tier) ในสุนัขและแมวสามารถใช้ยากลุ่มเดียวกันได้คือ NSAIDs, non–COX-inhibiting NSAIDs และ anti NGF mAb ในส่วนของการใช้  NSAIDs เพื่อจัดการ chronic pain ในสุนัขนั้นมี NSAIDs หลายตัวที่มีการอนุญาตให้ใช้ และมีการใช้กันอย่างแพร่หลาย การเกิดผลข้างเคียงของยาต่อระบบทางเดินอาหาร ไต และตับ มีรายงานค่อนข้างน้อย แต่ในยุโรปนั้นมี meloxicam และ robenacoxib ที่ผ่านการรับรองให้ใช้ในแมว และมีการใช้อย่างแพร่หลายในกรณี osteoarthritis และในขณะนี้ก็มีการศึกษาถึงผลข้างเคียงของยาต่อแมวโดยเฉพาะในกลุ่มที่เป็นโรคไตเรื้อรังอย่างต่อเนื่อง ดังนั้นหากมีการพิจารณาใช้ต้องมีการติดตามค่าเคมีในเลือด โดยเฉพาะค่าไตและตับ และอาการทางระบบทางเดินอาหารอย่างต่อเนื่องหากมีอาการผิดปกติจะได้พิจารณาหยุดหรือลดขนาดยาได้ทันที ในปัจจุบันมียาที่พัฒนาขึ้นใหม่ คือ grapiprant ซึ่งเป็น   non–COX-inhibiting NSAIDs  โดยจะมีการยับยั้งที่จำเพาะต่อ EP4 receptor ทำให้มีผลข้างเคียงที่ต่ำกว่า NSAIDs ที่ออกฤทธิ์เป็น COX-inhibitor จากรายงานพบว่ามีประสิทธิภาพในการคุมความปวดในกรณี osteoarthritis ได้ดี และยาที่มีการพัฒนาขึ้นมาล่าสุดคือกลุ่ม  Anti NGF monoclonal antibodies   ซึ่งทำงานโดยการยับยั้ง NGF ซึ่งเป็นตัวที่ทำให้เกิดความเจ็บปวดและอักเสบ ซึ่งในยุโรปมีการรับรองให้ใช้ในสุนัขและในสหรัฐอเมริกามีการรับรองให้ใช้ในแมว ผลการศึกษาพบว่าสามารถควบคุมความเจ็บปวดที่เกิดจาก osteoarthritis ได้ดีและผลข้างเคียงของยาที่พบจนถึงปัจจุบันมีเพียงการระคายเคืองในตำแหน่งที่ฉีดยาเท่านั้น
ยาที่เลือกใช้เป็นอันดับที่สอง (2nd tier) จะเป็นกลุ่มยา adjunctive คือแนะนำให้ใช้ร่วมกับยาใน 1st tier เพื่อควบคุมปวด โดยอาจพิจารณาใช้ยากลุ่มนี้ร่วมกันในกรณีที่สัตว์ไม่ทนต่อการใช้ NSAIDs และต้องการลดขนาดยา ซึ่งในสุนัขและแมวมียาที่ใช้ได้คือ steroid, amantadine, gabapentin, PSGAGs และยาที่จำเพาะต่อโรคที่ช่วยบรรเทาความเจ็บปวดได้ เช่น bisphosphonates ที่ใช้ในกรณี osteosarcoma สำหรับ  steroid  นั้นเป็นยาที่ใช้ลดอักเสบและลดปวดได้ประสิทธิภาพดีแต่ว่าการใช้เป็นระยะเวลานานอาจทำให้เกิดผลข้างเคียงได้ ในส่วนของ amantadine  มีการใช้ร่วมกับ NSAIDs มาเป็นระยะเวลานานเพื่อคุมความเจ็บปวดของ osteoarthritis โดยให้ 1-2 ครั้งต่อวัน ผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นได้คือ การกระวนกระวาย ปากแห้ง อย่างไรก็ตามยังไม่ค่อยมีการศึกษาอัพเดตเพิ่มเติมถึงประสิทธิภาพของยา สำหรับ gabapentin เรียกได้ว่าเป็น “new tramadol” มีการใช้กันอย่างแพร่หลายทั้งในสุนัขและแมว แม้ว่ากลไกการออกฤทธิ์ในยังไม่แน่ชัดและผลการศึกษาเรื่องประสิทธิภาพการควบคุมความเจ็บปวดในกรณี chronic pain ในสุนัขและแมวยังไม่ชัดเจน แต่ในแมว gabapentin มีการใช้เพื่อปรับพฤติกรรม หรือลดความเครียดในแมวจากฤทธิ์ sedation ได้ด้วยซึ่งอาจหมายถึงว่าพฤติกรรมก้าวร้าวที่เกิดจากความเจ็บปวดอาจลดลงจากยาได้ นอกจากนี้ในแมวอาจมีการพิจารณาให้กลุ่ม Tricyclic antidepressants (TCAs) เช่น amitriptyline มีการรายงานการใช้กับแมวที่เป็น interstitial cystitis พบว่าได้ผลดี นอกจากนี้ยังสามารถใช้ในกรณี chronic pain ที่เกิดจาก osteoarthritis และ inflammatory bowel disease ได้อีกด้วย แต่อย่างไรก็ตาม ยังต้องมีการศึกษาถึงประสิทธิภาพของยาต่อไป และสำหรับในสุนัข  acetaminophen  ก็เป็นยาที่แนะนำใน 2nd tier แต่ acetaminophen เดี่ยวๆนั้น พบว่าประสิทธิภาพในการควบคุมความเจ็บปวดยังไม่แน่ชัด บางรายงานจะให้ร่วมกับกลุ่ม opioid เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการลดปวด นอกจากยาฉีดหรือกินแล้วในสุนัขยังมีการพิจารณาทำ  intraarticular injection ได้ โดยจะควบคุมความเจ็บปวดได้ดีเมื่อมีตำแหน่งที่ทำให้เจ็บเพียง 1-2 ตำแหน่ง หรือ สัตว์ไม่มีการตอบสนองการรักษาทางระบบอื่นๆแล้ว โดยยาที่ใช้ฉีดมีหลายชนิดทั้ง corticosteroid, hyaluronic acid หรือกลุ่มปรับสภาพข้อ เช่น platelet rich plasma หรือ stem cell therapy
ยาที่เลือกใช้เป็นอันดับที่สาม (3rd tier) ทั้งในสุนัขและแมว คือ tramadol  ซึ่ง ไม่แนะนำให้ใช้เดี่ยวๆเพื่อลดปวด จากการศึกษาในปัจจุบันที่พบว่าหากต้องให้ยากินเพื่อลดปวด การดูดซึมโดยทางการกินในสุนัขค่อนข้างน้อยและมีฤทธิ์ในการคุมปวดไม่ดีนัก ส่วนในแมวประสิทธิภาพการคุมปวดทำได้ระดับปานกลางแต่ยามีรสค่อนข้างขมทำให้ป้อนได้ยากในแมว
โดยสรุปแล้วการจัดการความเจ็บปวดในสุนัขและแมว อาศัยการรักษาและการประเมินจากสัตวแพทย์และความร่วมมือจากเจ้าของในการสังเกตการตอบสนองต่อการรักษา และต้องมีการจัดการความเจ็บปวดให้เร็วที่สุดตั้งแต่เป็นระยะเฉียบพลัน เพราะหากปล่อยทิ้งไว้เป็นแบบเรื้อรังการควบคุมความเจ็บปวดจะทำได้ยากขึ้น สำหรับการจัดการควบคุมความเจ็บปวดทำได้หลายวิธีทั้งทางยาและการรักษาที่ไม่ใช้ยา โดยการพิจารณาเลือกใช้การรักษาควรเป็นไปตาม tier ที่มีการแนะนำ โดยใช้ 1st tier เป็นหลักก่อน และสามารถทำไปพร้อม ๆ กับ tier อื่น ๆ สำหรับการใช้ยาจะมีข้อแตกต่างของยาที่ใช้ควบคุม chronic pain ในสุนัขและแมวเล็กน้อย การเลือกใช้ยาพิจารณาปรับได้ตามความเหมาะสมของแต่ละกรณีไป โดยมีเป้าหมายคือการควบคุมความเจ็บปวดให้เหลือน้อยที่สุดจนไม่รบกวนต่อการใช้ชีวิตประจำวันของสัตว์
รูปที่ 1 Pain management tool box (AAHA, 2022)
เอกสารอ้างอิง
1. Baltzer W. 2010. “Pain Management in Cats.” [Online]. Available: https://www.cliniciansbrief.com. Accessed March 4th, 2022
2. Gruen M.E., Lascelles B.D.X., Colleran E., Gottlieb A., Johnson J., Lotsikas, P., Marcellin-Little D. and Wright, B. 2022. 2022 AAHA pain management guidelines for dogs and cats. Journal of the American Animal Hospital Association. 58(2): 55-76.
3. Papich M.G. 2016. Saunders handbook of veterinary drugs. In :. Elsevier.