การตรวจและวินิจฉัยภาวะปัสสาวะมีโปรตีน (proteinuria) ในแมว

การตรวจปัสสาวะในแมวเป็นกระบวนการที่ทำได้ง่ายและมีความสำคัญในการตรวจสุขภาพในแมว การตรวจพบภาวะปัสสาวะมีโปรตีน (proteinuria) สามารถแสดงถึงความผิดปกติในร่างกาย ซึ่งภาวะ proteinuria ที่พบบ่อยในทางคลินิก โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสัตว์ที่มีโรคไตเรื้อรัง (chronic kidney disease; CKD) จะทำให้มีการสูญเสีย albumin ซึ่งเป็นโปรตีนที่มีความสำคัญในร่างกาย การจัดการและการวินิจฉัยภาวะ proteinuria จากโรคไตเรื้อรังจำเป็นต้องมีการวินิฉัยอย่างถูกต้อง เพื่อการพิจารณาการรักษาที่มีประสิทธิภาพต่อไป บทความนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อให้เข้าใจขั้นตอนกระบวนการตรวจวินิจฉัยภาวะ proteinuria อย่างเป็นระบบ และการจัดการที่ถูกต้อง

เริ่มต้นจากความเข้าใจพื้นฐานเกี่ยวกับโครงสร้างทางกายวิภาคของไต, ไตมีองค์ประกอบที่สามารถแบ่งแยกออกเป็นส่วนหลัก ๆ สองส่วน คือ เนื้อไตชั้นนอก (renal cortex) และเนื้อไตชั้นใน (renal medulla) โดยที่หน่วยไตทำหน้าที่แลกเปลี่ยนและควบคุมการผ่านเข้าออกของสารเรียกว่า nephron ใน nephron จะประกอบด้วย glomerulus ซึ่งอยู่ภายใน Bowman’ capsule, proximal tubule, loop of Henle และ distal collecting duct (ภาพที่ 1)

Glomerular capillary walls เป็นส่วนของ glomerulus ซึ่งเป็นด่านแรกที่ป้องกันไม่ให้เกิดภาวะ proteinuria หากมีความเสียหายต่อ glomerular permeability จะส่งผลให้โปรตีน หลุดออกมาในปัสสาวะอย่างมีนัยสำคัญ

Glomerular filtration barrier ประกอบด้วยสามชั้น ได้แก่ fenestrated endothelium, glomerular basement membrane, และ podocyte โดย podocyte มีความสามารถในการควบคุมการผ่านเข้าของสารตามขนาด (size) และประจุ (charge selectivity) ซึ่งเป็นส่วนที่ทำให้สามารถป้องกัน proteinuria ได้อย่างมีประสิทธิภาพ

สารที่ผ่านกระบวนการกรองที่ glomerular capillary จะเรียกว่า ultrafiltration การวัดอัตราของ ultrafiltration ที่เข้าสู่ไตจึงเป็นวิธีการวัดอัตราการกรองของไต (glomerular filtration rate; GFR) ซึ่งเป็นการสะท้อนถึงการทำงานของไต

การทำงานของ single nephron GFR (snGFR) คือ ultrafiltration ที่ผ่านการกรองอย่างมีประสิทธิภาพ หากมีการลดลงของฟังก์ชั่นของไต ไม่ว่าจะเป็นผลจากปัจจัย hemodynamic ต่าง ๆ ที่นำไปสู่ glomerular hypertension, snGFR จะต้องทำงานหนักเพื่อรักษา GFR ให้ยังคงอยู่ในระดับปกติ การปรับความสมดุลนี้สามารถรักษา GFR ได้ชั่วคราวเท่านั้น ถ้าเกิดขึ้นต่อเนื่องและในระยะยาว, ก็จะเป็นปัจจัยที่นำไปสู่ glomerulosclerosis การเสียหายนี้จะส่งผลต่อ glomerular capillary และส่งผลให้เกิดภาวะ proteinuria ^[5]

ภาวะ proteinuria มีขั้นตอนหลักที่ต้องคำนึงถึงอยู่ 3 ประการ คือ

1.Localization เกิดที่ตำแหน่งใด? โดยการ ซักประวัติ ตรวจร่างกาย ตรวจปัสสาวะ (urinalysis) ตรวจเลือด และ เพาะเชื้อปัสสาวะ (urine culture) เพื่อดูว่าสาเหตุเกิดจาก renal proteinuria และตัดสาเหตุจาก Pre renal และ Post renal proteinuria

2.Persistence พบถาวรหรือไม่? การตรวจพบโปรตีนในปัสสาวะ จำเป็นต้องทำการตรวจซ้ำอย่างน้อย 3 ครั้ง หรือมากกว่า โดยแต่ละครั้งควรห่างกันอย่างน้อย 2 สัปดาห์ จึงยืนยันว่าเกิด persistent renal proteinuria

3.Magnitude ปริมาณเยอะหรือไม่? หาก UPC ≥ 2.0 ค่อนข้างเชื่อมั่นว่ามีสาเหตุมาจาก glomerular และหากมี UPC ≥ 3.5 การตรวจและติดต่อหาสาเหตุมีความจำเป็นอย่างยิ่ง โดยที่ ปริมาณในปัสสาวะที่พบเป็นตัวช่วยติดตามผลและการรักษาอีกด้วย

การประเมิน localization สามารถจำแนกเป็น 3 ประเภท ได้แก่ prerenal proteinuria, renal proteinuria และ postrenal proteinuria (ตารางที่ 1) การ localization นั้นมีความสำคัญต่อการวินิจฉัยและการจัดการในระยะยาว

ขั้นตอนการวินิจฉัยภาวะ proteinuria ประกอบด้วย

ขั้นตอนที่ 1 ควรเก็บปัสสาวะโดยวิธีการ cystocentesis เพื่อตัดสาเหตุจาก extra urinary postrenal ออก

ขั้นตอนที่ 2 ตรวจ plasma protein ในเลือดเพื่อวินิจฉัยแยกภาวะ pre renal proteinuria ยกตัวอย่าง เช่น hemoglobinuria myoglobinuria และ Bence jones proteinuria และเมื่อพบว่าไม่ใช่สาเหตุมาจาก pre renal proteinuria ให้ดำเนินตามขั้นตอนที่ 3 ต่อไป

ขั้นตอนที่ 3 เพื่อวินิจฉัยคัดแยกโรคจากการอักเสบของเดินปัสสาวะส่วนล่าง (post renal proteinuria) ควรตรวจทางเดินปัสสาวะว่ามีภาวะ inflammation หรือ hemorrhage หากพบว่าไม่มีการอักเสบจึงเป็นขั้นตอนต่อไป (หากมีภาวะ pollakiuria ยังไม่สามารถตัดออกได้)

ขั้นตอนที่ 4 หากสาเหตุมาจาก interstitial renal หรือ parenchymal disease จะพบว่ามีการอักเสบของไต (nephritis) เช่น pyelonephritis, leptospirosis, neoplasia และ nephroliths หากพบว่าไม่มีการอักเสบจึงเป็นขั้นตอนถัดไปในการวินิจฉัย

ขั้นตอนที่ 5 หากมีสาเหตุมาจาก glomerular renal proteinuria ค่า proteinuria UPC ≥ 2.0

ขั้นตอนที่ 6 หากสาเหตุมาจาก functional renal จะพบว่ามี proteinuria เพียงเล็กน้อยและเมื่อติดตามผลจะพบว่าไม่พบภาวะ proteinuria ในเวลาต่อมา

ขั้นตอนที่ 7 เพื่อวินิจฉัยแยกแยะสาเหตุมาจาก glomerular renal proteinuria ที่พบปริมาณปัสสาวะเพียงเล็กน้อย หรือ สาเหตุจาก tubular renal proteinuria ซึ่งยังพบปริมาณโปรตีนในปัสสาวะอย่างต่อเนื่อง และสามารถใช้ sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis (SDS- PAGE) ในการวินิจฉัยแยกแยะ (ภาพที่ 3) แต่ปัจจุบันยังไม่สามารถตรวจได้ในประเทศไทย ^[4,5,6]

เมื่อยืนว่ามีพบภาวะ persistent renal proteinuria จำเป็นต้องได้รับการวินิจฉัยและการรักษาที่จำเพาะ นอกจากนั้นการพบ microalbuminuria ก็จัดเป็น persistent proteinuria เช่นเเดียวกัน (lowest magnitude) ขั้นตอนการวินิจฉัยภาวะ proteinuria ดังแสดงตามภาพที่ 2

1.Traditional urine dipstick เป็นวิธีการทดสอบที่ง่ายและราคาถูกที่สุด แต่สามารถเกิด false positive ได้ในปัสสาวะที่มีความเข้มข้นสูงหรือปัสสาวะเป็นเบส นอกจากนั้นปัสสาวะที่เป็นกรดสามารถให้ผล false negative การให้ผล negative ต่อภาวะ proteinuria จากการตรวจด้วย urine dipstick ในสุนัขนั้นเป็นที่น่าเชื่อถือพอสมควร แต่ในแมวสามารถเกิด false negative ได้ สัตวแพทย์จึงต้องระมัดระวังในส่วนของการแปลผล

2.Sulfosalicylic acid (SSA) turbidimetric method เป็นตัวช่วยในการลดความผิดพลาดของการตรวจด้วย urine dipstick แต่วิธีนี้ก็สามารถพบผล false positive จากการใช้ยาปฏิชีวนะบางชนิด และให้ผล false negative ใน Bence Jones proteinuria ได้ และเมื่อได้รับการยืนยันว่าพบโปรตีนในปัสสาวะ จึงจะทำการตรวจ urine protein creatinine ratio ต่อไป

3.Urine protein creatinine ratio UPC (UP/C) เป็นวิธีมาตรฐานในการตรวจภาวะ proteinuria และควรทำหลังจากการตรวจคัดกรองด้วย dipstick และ SSA แล้ว

โดยตาม IRIS sub staging of feline CKD: Based on proteinuria (UP/C) แบ่งออกเป็น 3 กลุ่ม ได้แก่

4.Microalbuminuria ใช้ในการวินิจฉัยในรายที่สงสัยหรือมีกลุ่มเสี่ยงในกลุ่มโรคไต ความดันสูง หรือโรคทาง systemic อื่น ๆ ที่ตรวจไม่พบ proteinuria ด้วยวิธีอื่น หรือใช้ในการเป็น early detect ในโรคไตเสื่อมจากพันธุกรรม (hereditary nephropathies)

5.Sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE) ใช้ในการวินิจฉัยแยกแยะภาวะ glomerular กับ tubular renal proteinuria หากเป็น glomerular renal proteinuria จะมีอนุภาคโปรตีนมีขนาดมากกว่า 69,000 Da และในส่วนที่เล็กกว่านั้นจะเป็น tubular renal proteinuria (ภาพที่ 3)

การจัดการภาวะ proteinuria ในแมวที่ภาวะไตเรื้อรังโดยการรักษาทางยาแสดงตามตารางที่ 2 ยากลุ่ม Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEis) สามารถยับยั้งการทำงานของ Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) สามารถลดภาวะ proteinuria ได้อย่างมีนัยสำคัญ ข้อควรระวังคือไม่ควรให้ในแมวที่มีภาวะขาดน้ำ และแมว CKD ระยะที่ 3 และ 4 มักทำให้เกิดภาวะ severe azotemia reduce blood pressure และ hyperkalemia ดังนั้นควรมีการติดตามซีรั่ม creatinine, potassium และ systolic blood pressure ในช่วง 3 ถึง 7 วันแรกของการรักษา สำหรับยากลุ่ม angiotensin II receptor blockers (ARBs) หรือ telmisartan เป็นยากลุ่ม antihypertensive drug และ antiproteinuric drug ที่มีความปลอดภัยในแมว CKD ระยะที่ 1 ถึง 3 จากการติดตามหลังการรักษาไม่ทำให้การทำงานของไตลดลงใน 28 วัน และในบางรายที่ได้รับยาเป็นระยะเวลานาน 6 เดือน อย่างไรก็ตามการติดตามการทำงานของไตยังจำเป็นในการให้ยาทั้งสองกลุ่มนี้ ^[2]

ยา benazepril จะเริ่มต้นที่ขนาด 0.25 - 0.5 mg/kg ทุก 12 ชั่วโมง และ telmisartan สามารถเริ่มต้นที่ขนาด 1 mg/kg ทุก 24 ชั่วโมง [9] จากการศึกษาของ U. Sent et al พบว่า telmisartan สามารถลด proteinuria จาก baseline ได้ดีกว่า benazepril อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ นอกจากนี้ยังพบว่า telmisartan ยังช่วยลด proteinuria ลดจาก baseline ในการศึกษา 180 ของการศึกษาอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ในขณะที่ benazepril เพียงแค่ไม่ทำให้เกิดภาวะ protenuria เพิ่มมากขึ้น[8] นอกจากนี้ในการศึกษาประสิทธิภาพของ telmisartan สามารถลดความดันได้ดี โดยที่ค่าเฉลี่ยสามารถลดความดันได้ 23 mm HG ภายใน 14 วัน โดยให้ขนาด 2 mg/kg ทุก 24 ชั่วโมง เป็น single drug ^[1] และใน guildline จาก ISFM แนะนำที่ขนาด 1-3 mg/kg ทุก 24 ชั่วโมง ^[9] โดยการใช้ยาในกลุ่ม ARBs และ ACEis นั้นควรมีการติดตามผล creatinine, potassium, และ ความดันหลังให้ยา 7 - 14 วัน โดยที่ creatinine ต้องไม่ขึ้นจากเดิมมากกว่า 30% หรือ ไม่ทำให้พัฒนาเป็น IRIS CKD Stage IV และไม่มีภาวะ hyperkalemia

การติดตามภาวะ proteinuria สามารถติดตามจากการตรวจ blood pressure, physical examination, ultrasound, UP/C และ serum albumin กับ creatinine โดยที่หลังการรักษา UPC 2.0 ใน non azotemic หรือ > 0.4-0.5 ใน azotemic จำเป็นต้องได้รับการรรักษา หรือ ตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม เมื่อทุกอย่างเริ่มคงที่สามารถนัดมาติดตามอาการทุก 3 - 6 เดือน โดยเป้าหมายของการรักษาภาวะ proteinuria ในแมวนั้น คือต้องการให้มีการลดระดับของ proteinuria ลงมากกว่า 90 %

การทำ renal biopsy นั้นมีความจำเป็นในรายที่พบภาวะ persistent proteinuria และยังไม่สามารถหาสาเหตุโน้มนำที่ทำให้เกิดภาวะ proteinuria ได้ ซึ่งไม่แนะนำให้ทำในแมวที่มีภาวะ CKD เพราะอาจไม่ได้ช่วยในการจัดการหรือการพยากรณ์โรคมากนัก แต่หากเป็นแมวที่มีภาวะ acute protein losing nephropathies นั้น สามารถช่วยให้ข้อมูลในการรักษาและการจัดการได้ด้วยการทำการ biopsy ที่ cortical ของ ไต

การจัดการภาวะ proteinuria มีความจำเป็นในการติดตามผลการรักษา และขั้นตอนการตรวจวินิจฉัยแยกแยะนั้นก็มีความจำเป็นในการที่จะนำไปสู่การวินิจฉัยที่ถูกต้อง การพบภาวะ proteinuria นั้นส่งผลให้ไตเกิดการอักเสบอย่างเนื่อง ดังนั้นการที่จัดการภาวะ proteinuria สามารถช่วยลดความเสียหายที่ไตได้ โดยที่แมวที่มีภาวะ proteinuria มากกว่า 0.4 ควรทำการวินิจฉัยเพิ่มเติมและหาสาเหตุหลักของภาวะ proteinuria ว่ามีสาเหตุมาจาก pre-renal, post renal หรือ renal proteinuria และจัดการกับปัจจัยโน้มนำเหล่านั้น เมื่อยืนยันผลว่าเกิด persistent proteinuria ควรทำการให้ยาเพื่อจัดการภาวะ proteinuria โดยหากไม่สามารถควบคุมการรักษาได้ด้วยยากลุ่ม anti-proteinuria การทำ renal biopsy ก็เป็นตัวช่วยในการแผนการรักษาและการพยากรณ์โรค และควรพิจาณาทำในรายสงสัยว่ามี immune mediated glomerulonephritis

1. Coleman AE, Brown SA, Traas AM, Bryson L, Zimmering T, Zimmerman A. Safety and efficacy of orally administered telmisartan for the treatment of systemic hypertension in cats: Results of a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. J Vet Intern Med. 2019;33(2):478-488. doi:10.1111/jvim.15429

2. De Santis F, Boari A, Dondi F, Crisi PE. Drug-Dosing Adjustment in Dogs and Cats with Chronic Kidney Disease. Animals. 2022; 12(3):262. https://doi.org/10.3390/ani12030262

3. Finch N. Measurement of glomerular filtration rate in cats: Methods and advantages over routine markers of renal function. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2014;16(9):736-748. doi:10.1177/1098612X14545274

4. Giraldi M, Paltrinieri S, Scarpa P. Electrophoretic patterns of proteinuria in feline spontaneous chronic kidney disease. J Feline Med Surg. 2020;22(2):114-121. doi:10.1177/1098612X19827597

5. Harley L, Langston C. Proteinuria in dogs and cats. Can Vet J. 2012;53(6):631-638.

6. Lees GE, Brown SA, Elliott J, Grauer GE, Vaden SL; American College of Veterinary Internal Medicine. Assessment and management of proteinuria in dogs and cats: 2004 ACVIM Forum Consensus Statement (small animal). J Vet Intern Med. 2005;19(3):377-385. doi:10.1892/0891-6640(2005)19[377:aamopi]2.0.co;2

7. Lehtonen S. Metformin Protects against Podocyte Injury in Diabetic Kidney Disease. Pharmaceuticals. 2020; 13(12):452. https://doi.org/10.3390/ph13120452

8. Sent U, Gössl R, Elliott J, Syme HM, Zimmering T. Comparison of Efficacy of Long-term Oral Treatment with Telmisartan and Benazepril in Cats with Chronic Kidney Disease [published correction appears in J Vet Intern Med. 2016 Mar-Apr;30(2):689]. J Vet Intern Med. 2015;29(6):1479-1487. doi:10.1111/jvim.13639

9. Sparkes AH, Caney S, Chalhoub S, et al. ISFM Consensus Guidelines on the Diagnosis and Management of Feline Chronic Kidney Disease. J Feline Med Surg. 2016;18(3):219-239. doi:10.1177/1098612X16631234