Pimobendan กับการรักษาโรคหัวใจในสุนัข

โดยประมาณ 10% ของสุนัขที่เข้ามาพบสัตวแพทย์ในคลินิกหรือโรงพยาบาลสัตว์มีภาวะโรคหัวใจ ซึ่งมักพบภาวะการรั่วของลิ้นหัวใจ Mitral อันมีสาเหตุมาจากการเกิดโรคลิ้นหัวใจเรื้อรัง เป็นส่วนใหญ่ และสุนัขประมาณ 75-85% เสียชีวิตจากการเกิดปัญหาโรคหัวใจ ส่วนภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขยายตัว (Dilated cardiomyopathy) เป็นโรคหัวใจในสุนัขที่มักพบได้บ่อยและเป็นสาเหตุส่วนใหญ่ของการเสียชีวิตในสุนัข จึงมักมีการให้ยา Pimobendan ในกรณีดังกล่าวเนื่องจากเป็นยาที่ได้รับการยืนยันว่าปลอดภัยและมีประสิทธิภาพในการรักษาภาวะหัวใจล้มเหลว

Pimobendan เป็นอนุพันธ์ของ Benzimidazole-pyridazinone ซึ่งใช้ในกรณีที่สุนัขมีภาวะหัวใจล้มเหลวอันเป็นผลมาจากภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขยายตัว (Dilated cardiomyopathy) หรือภาวะลิ้นหัวใจ Mitral รั่ว (Degenerative mitral valve disease) เนื่องจากคุณสมบัติ positive inotrope ของตัวยา ส่งผลให้เกิดการขยายตัวของเส้นเลือด artery และ vein โดยตัวยา Pimobendan มีชื่อการค้าว่า Vetmedin® อยู่ในรูปของยาเม็ดแบบเคี้ยวทรงรีที่สามารถแบ่งครึ่งได้ แต่เนื่องจากการคงตัวและประสิทธิภาพของยาในรูปแบบของสารแขวนลอยยังไม่มีการศึกษาเพิ่มเติม ดังนั้นจึงไม่ควรนำยาเม็ดแบบเคี้ยวไปบดผสมน้ำเป็นสารแขวนลอยที่ให้ทางการกิน นอกจากนี้ยังมีตัวยาในรูปแบบของเม็ดแคปซูลในขนาด 1.25, 2.5 และ 5 มิลลิกรัมซึ่งไม่สามารถแบ่งครึ่งยาได้ ขนาดของยาที่แนะนำในสุนัขคือ 0.25-0.3 mg/kg โดยให้กิน ทุก 12 ชั่วโมง ในช่วงแรกของการให้ยา หากต้องการให้ยาออกฤทธิ์อย่างรวดเร็วควรให้ยาในตอนที่ท้องว่าง จึงแนะนำให้ยาก่อนการกินอาหาร 30 นาที หากให้ในเคสที่เป็นโรคเรื้อรังสามารถให้พร้อมอาหารได้ โดยปกติรูปแบบยากินจะทำให้เกิดการดูดซึมยาที่เร็วที่สุด ในสุนัขจะมีการดูดซึมยาที่ 2-4 ชั่วโมง Pimobendan มีกลไกการออกฤทธิ์คือ เป็น positive inotrope เพิ่มการบีบตัวของหัวใจ โดยเกิดจากการเพิ่ม Cyclic adenosine monophosphate หรือ cAMP จากการยับยั้ง Phosphodiesterase III (PDEIII) และเพิ่มการนำ Calcium เข้าเซลล์โดยไม่ได้ส่งผลต่อการเพิ่มความต้องการ oxygen ของกล้ามเนื้อหัวใจ ซึ่งการเพิ่มขึ้นของ Calcium ส่งผลให้เกิดการดึงดูด Cardiac troponin C (TnC) ซึ่งเป็นหน่วยย่อยของการจับ calcium ในระบบ myofibrillar troponin-tropomyosin regulatory การจับกันระหว่าง TnC และ calcium นำไปสู่การกระตุ้นปฏิกิริยาระหว่าง myofibrillar protein และทำให้เกิดการบีบตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ Pimobendan ยังมีกลไกออกฤทธิ์ที่ช่วยขยายหลอดเลือดจากผลของการยับยั้ง PDEIII ในกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด artery และ vein ซึ่งกลไกการขยายตัวนี้ส่งผลบรรเทาภาวะความดันในปอดสูง และนำไปสู่การลดลงของ preload และ afterload ซึ่งเป็นปัจจัยหลักในการรักษาภาวะหัวใจล้มเหลว นอกจากนี้ยังมีผลป้องกันการแข็งตัวของเลือดจากผลของการยับยั้ง PDEIII ทำให้เกิดการยับยั้งการเกาะกลุ่มของเกล็ดเลือดอย่างอ่อน ๆ

ดังที่ได้กล่าวไปข้างต้น มักมีการใช้ยา Pimobendan เพื่อรักษาภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขยายตัวและภาวะลิ้นหัวใจรั่วในสุนัขที่เกิดภาวะหัวใจล้มเหลว แต่ในโรคหัวใจชนิดอื่น ๆ ที่สามารถทำให้เกิดภาวะหัวใจล้มเหลวได้ก็มีการให้ยาตัวนี้เช่นกัน แต่ควรมีการทำ Echocardiography และขอคำปรึกษาจากสัตวแพทย์ผู้เชี่ยวชาญโรคหัวใจก่อนเสมอ กรณีอื่น ๆ ได้แก่ โรคหัวใจผิดปกติแต่กำเนิดซึ่งส่งผลให้มีปริมาณเลือดในหัวใจมากจนเกินไป เช่น Patent ductus arteriosus, Ventricular septal defect, Arterial septal defect, mitral หรือ tricuspid valve dysplasia

หากกล่าวอย่างละเอียด ทาง American college of veterinary internal medicine หรือ ACVIM ได้แบ่งระยะของโรคหัวใจและภาวะหัวใจล้มเหลวเป็น 2 รูปแบบ ได้แก่ ระยะ Preclinical และระยะ Clinical ของภาวะ DMVD และ DCM ดังนี้

Clinical DCM (Stage C และ D) ระยะนี้มีลักษณะเด่นคือพบปัญหาของหัวใจห้องล่างซ้ายในขณะ systolic และพบการขยายตัวร่วมกับการเกิดภาวะหัวใจล้มเหลว ซึ่งมักพบว่ามีภาวะปอดบวม โดยอาจเกิดร่วมกับภาวะการมีน้ำในช่องท้องหรือไม่ก็ได้ ร่วมกับภาวะน้ำในเยื่อหุ้มปอดซึ่งอาจพบได้ไม่มากนัก และอาจพบภาวะหัวใจห้องล่างเต้นผิดจังหวะหรือหัวใจห้องบนสั่นพริ้ว การให้ยา Pimobendan ร่วมกับยาขับน้ำ Furosemide และยาลดความดัน Benazepril ในกรณีเกิดภาวะหัวใจล้มเหลวช่วยให้อาการทางคลินิกดีขึ้น ยืดระยะเวลาการเกิดการไม่ตอบสนองต่อการรักษาภาวะหัวใจล้มเหลว และเพิ่มอัตราการรอดชีวิต

Preclinical DMVD (Stage B2) หรือภาวะลิ้นหัวใจ mitral รั่วสามารถเกิดขึ้นได้บ่อยในสุนัขขนาดเล็กวัยกลางจนถึงสุนัขสูงอายุ โดยมีลักษณะเด่นคือมีเสียงหัวใจแบบ murmur ที่หัวใจด้านซ้ายในช่วง systolic ตรงบริเวณเหนือลิ้นหัวใจ mitral สุนัขในระยะนี้มักพบว่ามีการขยายขนาดของหัวใจโยไม่มีอาการแสดงอื่น ๆ ทางคลินิก และอาจนำไปสู่ภาวะหัวใจล้มเหลวได้เพียง 30% ของสุนัขทั้งหมด อย่างไรก็ตาม อาจนำไปสู่การเกิดโรคอื่น ๆ ที่เป็นผลมาจากการขยายขนาดของหัวใจได้เช่นกัน การใช้ยา Pimobendan ในระยะนี้ช่วยชะลอการเกิดภาวะหัวใจล้มเหลวโดยการลดขนาดของหัวใจและเพิ่มอัตราการรอดชีวิต ดังนั้นในสุนัขที่ได้รับการวินิจฉัยยืนยันแล้วว่าเป็นโรคลิ้นหัวใจรั่วในระยะ Preclinical และมีภาพ x-ray และ echocardiogram ขนาดของหัวใจที่ตรงตามเกณฑ์ (Vertebral hear size > 10.5, LA/AO > 1.6, LVIDdN >1.7) ควรมีการให้ยา Pimobendan ในกรณีที่ไม่มีการทำ Echocardiography แต่สุนัขมีเสียงหัวใจที่ผิดปกติและผลภาพ x-ray แสดงขนาดของหัวใจที่ขยายใหญ่ VHS > 11.5 ก็มีคำแนะนำว่าควรให้ยา Pimobendan เพื่อการรักษาและชะลอการเกิดโรค แต่ในกรณีที่ VHS อยู่ที่ระดับ 10.5-11.5 แนะนำให้ทำการตรวจหัวใจด้วย Echocardiograph ก่อนการให้ยา Pimobendan

Clinical DMVD (Stage C และ D) มีลักษณะคล้ายกับในระยะ B2 และมีอาการแสดงออกของภาวะหัวใจล้มเหลว ในiยะนี้การให้ยา Pimobendan ช่วยลดอัตราการเสียชีวิตเฉียบพลัน การรักษาที่ล้มเหลว หรือการการุณยฆาตเนื่องจากปัญหาความผิดปกติของหัวใจ ในสุนัขที่มีภาวะความดันภายในปอดสูงแบบปานกลาง การให้ยา Pimobendan จะช่วยลดความดันภายในปอด นอกจากนี้ยังช่วยลดแรงดันภายในหัวใจห้องบนซ้าย (Left atrium) เพิ่มการทำงานช่วง systolic ของหัวใจข้างขวา และลดแรงต้านของหลอดเลือดภายในปอดซึ่งส่งผลให้เกิดการขยายตัวของหลอดเลือด

มีการใช้ยา Pimobendan ในสุนัข English Cocker spaniels และ Doberman Pinchers ที่มีปัญหากล้ามเนื้อหัวใจขยายาตัว (Dilated cardiomyopathy) และปัญหาหัวใจล้มเหลว (Heart failure) พบว่ามีการเปลี่ยนแปลงในทางที่ดีขึ้นอย่างเห็นได้ชัด โดยมีการให้ร่วมกับการใช้ยาอื่น ๆ ด้วย เช่น Furosemide, Enalapril, Digoxin อย่างไรก็ตาม พบว่ามีเพียง Doberman Pinschers ที่มีอัตราการรอดชีวิตสูงอย่างเห็นได้ชัด

มีการศึกษาอีกหลายอย่างที่ศึกษาเกี่ยวกับการใช้ยา Pimobendan ในสุนัขที่ป่วยเป็นโรคหัวใจล้มเหลวซึ่งมีสาเหตุมาจากความผิดปกติของกล้ามเนื้อหัวใจหรือปัญหาลิ้นหัวใจรั่ว ซึ่งให้ผลการศึกษาที่ตรงกันว่าการใช้ยา Pimobendan ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพการรักษา เพิ่มอัตราการรอดชีวิต และค่อนข้างปลอดภัยในการให้ยา ตัวอย่างการศึกษานี้ได้แก่ การทดลองของ EPIC ซึ่งพูดถึงสุนัข 360 ตัวที่มีเจ้าของ กับการประเมินการใช้ยา Pimobendan ในสุนัขที่มีหัวใจขยายขนาดอันมีสาเหตุจากปัญหาลิ้นหัวใจรั่วแบบ Preclinical โดยมีการให้ยา Pimobendan ร่วมกับการให้ยาหลอก (Placebo) ในกลุ่มสุนัขตัวอย่างในรูปแบบของการสุ่ม เพื่อประเมินความสามารถในการป้องกันการเกิดภาวะหัวใจล้มเหลว ซึ่งผลการทดสอบคือ การใช้ยา Pimobendan มีผลช่วยในการป้องกันการเกิดภาวะหัวใจล้มเหลวจริงและไม่มีข้อบ่งชี้อื่น ๆ ที่บอกถึงข้อควรระวังในการใช้ยา

ในการศึกษาอื่น ๆ ก็พบว่าการให้ยา Pimobendan ค่อนข้างปลอดภัยและมีประสิทธิภาพในการป้องกันการเกิดภาวะหัวใจล้มเหลวซึ่งมีสาเหตุมาจากการขยายตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ (DCM) ในสุนัข Doberman Pinschers และภาวะลิ้นหัวใจรั่ว (Degenerative mitral valve disease) การใช้ยา Pimobendan จึงได้รับการยืนยันให้ใช้ในสุนัขที่มีปัญหาภาวะหัวใจล้มเหลวตั้งแต่ปี 2000 ในหลายประเทศทั่วโลก

ถึงแม้ว่ายา Pimobendan จะเรียกได้ว่าค่อนข้างปลอดภัยในสุนัขและสัตว์อื่นที่มีภาวะโรคหัวใจ ก็ยังพบว่ามีข้อควรระวังบางอย่างที่อาจส่งผลต่อการรักษา เช่น การเกิดภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ หรืออาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจห้องบนสั่นพริ้วในสุนัขที่มีปัญหากล้ามเนื้อหัวใจผิดปกติ แต่มีการศึกษาในปี 2015 ไม่ได้กล่าวถึงข้อควรระวังนี้ และไม่มีการรายงานถึงการเพิ่มขึ้นของความถี่ของการเกิดภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ (Arrhythmias) ในผู้ป่วย การศึกษาส่วนใหญ่กล่าวว่าการให้ยา Pimobendan ช่วยเพิ่มคุณภาพชีวิต และโต้เถียงกับการเกิดผลข้างเคียงจากการให้ยาเมื่อให้ยา Pimobendan เพื่อการรักษาภาวะหัวใจล้มเหลวในสุนัข ยิ่งไปกว่านั้น ความจำเป็นของการให้ยา Pimobendan ในขนาดที่สูง หรือมากกว่า 0.3 mg/kg วันละ 3 ครั้ง ในสุนัขที่ป่วยเป็นโรคหัวใจเข้าสู่ระยะ ACVIM stage D พบว่าการให้ยาในขนาดนี้ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตและคุณภาพชีวิต ถึงแม้ว่าจะได้รับปริมาณยาสูงถึง 10 เท่าของปริมาณยาที่ควรได้รับ แต่ผลข้างเคียงจากการให้ยายังไม่พบความรุนแรงมาก นอกจากนี้ ฐานข้อมูลของศูนย์ควบคุมพิษในสัตว์ตั้งแต่เดือนพฤศจิกายนปี 2004 จนถึง เมษายนปี 2010 ได้มีการค้นหาเคสที่เกี่ยวข้องกับการเกิดพิษจากการใช้ยา Pimobendan โดยมีการประเมินสุนัข 7 ตัวที่ได้รับยา Pimobendan ไปในปริมาณ 2.6 mg/kg จนถึง 21.3 mg/kg พบว่ามีอาการผิดปกติทางระบบหัวใจและหลอดเลือด ได้แก่ 4 ใน 7 ตัว มีภาวะหัวใจเต้นเร็วผิดปกติ (Severe tachycardia) 2 ใน 7 ตัว มีภาวะความดันต่ำ และ 2 ใน 7 ตัวมีภาวะความดันสูง ในสุนัข 2 ตัวไม่พบความผิดปกติใดใดทางคลินิก โดยสุนัขทั้งหมดได้รับการปล่อยกลับบ้านภายใน 24 ชั่วโมง ถึงแม้ว่าใน 3 วันถัดมาจะพบว่ามีสุนัข 1 ตัวเสียชีวิต

อย่างไรก็ตาม ความผิดปกติทางหัวใจที่ไม่แนะนำให้ใช้ยา Pimobendan คือในกรณีที่สัตว์ป่วยมีภาวะการอุดตันของการส่งเลือดออกจากหัวใจ เช่น โรค Hypertrophic cardiomyopathy, Subaortic stenosis และ Pulmonic stenosis หากมีการให้ยา Pimobendan ในสัตว์ป่วยที่มีการอุดตันของการขับออกหรือมีภาวะความดันต่ำ สัตวแพทย์ควรมีการวัดความดันและอัตราการเต้นของหัวใจประมาณ 1-2 ชั่วโมงหลังจากเริ่มให้ยาครั้งแรก นอกจากนี้ผลจากการเป็น positive inotrope อาจส่งผลในทางลบต่อสุนัขที่มีปัญหาที่ลิ้นหัวใจในระยะแรก ๆ มีการศึกษาในสุนัขที่ไม่มีอาการผิดปกติทางคลินิกแต่พบปัญหาที่ลิ้นหัวใจ mitral พบว่าการให้ยา Pimobendan ทำให้รอยโรคที่ลิ้นหัวใจ mitral ยิ่งแย่ลงไปอีก และบ่งชี้ถึงการทำงานของหัวใจในกลุ่มสุนัขที่ได้รับยา Pimobendan เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ให้ ยา Benazepril ซึ่งอยู่ในกลุ่ม Angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACE inhibitor) ผู้เขียนได้กล่าวว่าผลกระทบความเป็นพิษต่อหัวใจเกิดจากผลกระทบทางเภสัชพลศาสตร์ที่มากเกินไปมากกว่าเกิดจากความเป็นพิษจากภายใน อย่างไรก็ตาม ความสำคัญของการค้นพบนี้ถูกหักล้างลงจากการศึกษาของ EPIC ที่ได้กล่าวไปข้างต้น จากการเริ่มให้ยา Pimobendan ก่อนเริ่มมีอาการในสุนัขที่มีภาวะลิ้นหัวใจรั่ว

การให้ยาในสุนัขที่มีภาวะโรคหัวใจตาม ACVIM Stage B หรือสุนัขที่ยังไม่มีอาการของการเกิดภาวะหัวใจล้มเหลว พบว่าการให้ยา Pimobendan ช่วยลดขนาดของหัวใจในสุนัขที่ป่วยเป็นโรคลิ้นหัวใจ mitral รั่วได้ทั้งในระยะสั้นและระยะยาว และยังสามารถยืดระยะเวลาในการเกิดภาวะหัวใจล้มเหลวได้ และลดอัตราการเสียชีวิตจากการเกิดความผิดปกติของหัวใจ

การให้ยาในสุนัขที่มีภาวะโรคหัวใจตาม ACVIM Stage C หรือสุนัขที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวในระยะแรกถึงระยะกลาง มีการทดลองให้ยา Pimobendan ในขนาดยา 0.25 mg/kg ทางการกิน ทุก 12 ชั่วโมง พบว่าสุนัขที่ได้รับยานี้ร่วมกับการให้ยาขับน้ำจะมีอาการแสดงทางคลินิกของการเกิดภาวะหัวใจล้มเหลวน้อยลง และมีอัตราการรรอดชีวิตที่เพิ่มมากขึ้น เมื่อเทียบกับการให้ยาในกลุ่ม ACE inhibitor ร่วมกับการให้ยาขับน้ำ มีการศึกษาของ QUEST เทียบอัตราการรอดชีวิตโดยวัดตั้งแต่เริ่มให้การรักษาไปจนถึงการเสียชีวิตในสัตว์ 2 กลุ่ม คือกลุ่มที่ได้รับยา Pimobendan และกลุ่มที่ได้รับยา Benazepril พบว่าในกลุ่มที่ได้รับยา Pimobendan มีอัตราการรอดชีวิตสูงถึง 91% และมีค่า median survival time อยู่ที่ 267 วัน ในขณะที่กลุ่มที่ได้รับ Benazepril มีค่าอยู่ที่ 140 วัน การให้ยา Pimobendan ช่วยเพิ่มการบีบตัวของหัวใจร่วมกับการขยายตัวของหลอดเลือด ทำให้ลดขนาดของหัวใจห้องล่างซ้ายและลดการรั่วของลิ้นหัวใจ mitral นอกจากนี้ยังช่วยลดอัตราการเต้นของหัวใจและลดการคั่งของของเหลวในร่างกายอีกด้วย

โดยสรุป ยา Pimobendan เป็นยาในกลุ่ม Inodilator ที่ใช้ในสุนัขที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวจากการเกิด กล้ามเนื้อหัวใจขยายตัว หรือ DCM และ ภาวะลิ้นหัวใจ mitral เสื่อม หรือ DMVD โดยแนะนำให้เริ่มการให้ยา Pimobendan ในภาวะความเสื่อมของลิ้นหัวใจ mitral (DMVD) ระยะ B2, C และ D และให้ในภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขยายตัว (DCM) ระยะ B2, C และ D โดยสามารถใช้ร่วมกับยาตัวอื่นหรือใช้เดี่ยว ๆ เลยก็ได้ การให้ยานี้ในระยะ B2 ของทั้งภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขยายตัวและภาวะความเสื่อมของลิ้นหัวใจ mitral ช่วยยืดระยะเวลาของการเกิดความผิดปกติทางคลินิกและเพิ่มอัตราการรอดชีวิต ส่วนการให้ยานี้ในระยะ C และ D ของทั้งภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขยายตัวและภาวะความเสื่อมของลิ้นหัวใจ mitral ช่วยลดความรุนแรงของอาการที่เกิดขึ้น ลดขนาดของหัวใจ และเพิ่มอัตราการรอดชีวิต