ทำความรู้จักยาในกลุ่ม isoxazoline ยาต้านปรสิตที่ได้รับความนิยมในปัจจุบัน

isoxazolines เป็นกลุ่มยาต้านปรสิตภายนอกที่ค้นพบใหม่ล่าสุด และมีประสิทธิภาพสูง จากการศึกษามากมายถึงประสิทธิภาพการต้านปรสิตภายนอกหลายชนิด เช่น เห็บ หมัด และไร ทั้งการให้ยาในกลุ่ม isoxazolines เดี่ยวๆ และการให้ยากลุ่มนี้ร่วมกันกับยาต้านปริสิตชนิดอื่นร่วมกัน ทำให้มีหลากหลายสูตรยาที่ได้รับการรับรองจากทั้งทางฝั่งของ US FDA และ EMA ที่สัตวแพทย์สามารถเลือกใช้ได้อย่างหลากหลาย

ปัญหาปรสิตภายนอก โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เห็บ หมัด และไร ไม่เพียงแต่จะทำให้เกิดรอยโรคบริเวณผิวหนังเท่านั้น แต่ยังนำมาซึ่งเชื้อแบคทีเรียที่อาศัยแมลงเหล่านี้เป็นพาหะ เช่น Bartonella Rickettsia Borrelia Anaplasma Ehrlichia และBabesia เป็นต้น ทำให้เกิดการพัฒนายาต้านปรสิตอย่างต่อเนื่อง ยาตัวแรกในกลุ่ม Isoxazolines ที่เป็นที่รู้จักของสัตวแพทย์ คือ afoxolaner ในปี 2013 ตามมาด้วย fluralaner sarolaner และ lotilaner ตามลำดับ

กลไกการออกฤทธิ์ของยาในกลุ่ม isoxazolines นี้จะทำการยับยั้งตัวรับของ GABA (GABA receptors) ทำให้ระบบประสาทของสัตว์ขาปล้องถูกกระตุ้นง่ายขึ้น จนเกิดอัมพาตแบบชักเกร็ง (spastic paralysis) และตายในที่สุด จากการศึกษาพบว่า ยามีความชื่นชอบจับกับตัวรับของ GABA ของสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังมากกว่าของสัตว์มีกระดูกสันหลังอย่างมีนัยสำคัญ บ่งบอกว่ายามีความปลอดภัยสูงในการใช้กับสุนัข และแมว

afoxolaner fluralaner sarolaner และ lotilaner อยู่ในรูปแบบเม็ดเคี้ยวสำหรับสุนัข แต่เพื่อขยายขอบเขตการออกฤทธิ์ให้ครอบคลุมทั้งปรสิตภายนอกและปรสิตภายใน รวมไปถึงพยาธิหนอนหัวใจ ทำให้ปัจจุบันมีผลิตภัณฑ์และรูปแบบการบริหารยาของยาในกลุ่มนี้ร่วมกับยาอื่นมากมาย ได้แก่ afoxolaner ร่วมกับ milbemycin ในรูปแบบเม็ดเคี้ยวสำหรับสุนัข, fluralaner ร่วมกับ moxidectin ในรูปแบบยาหยดหลังสำหรับแมว, sarolaner ร่วมกับ moxidectin และ pyrantel ในรูปแบบเม็ดเคี้ยวสำหรับสุนัข, sarolaner ร่วมกับ selamectin ในรูปแบบยาหยดหลังสำหรับแมว

1. afoxolaner

ข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์

- การดูดซึมยา

ดูดซึมได้อย่างรวดเร็วทางการกิน และมื้ออาหารไม่มีผลต่อค่าชีวประสิทธิผลของยา

- การกระจายตัวของยา

เป็นยาที่มีขนาดเล็ก ไม่แตกตัวเป็นประจุ และละลายได้ดีมากในไขมัน [Vd 2.68 ± 0.55 L/kg (ที่ขนาด 1 mg/kg ทางหลอดเลือดดำ)] จับกับโปรตีนในเลือดสูง (>99.9%), ค่าครึ่งชีวิต (T1/2) ประมาณ 16 วัน, ระดับยาสูงสุดในเลือดใช้เวลา 2-6 ชั่วโมง

- การเมทาบอลิซึมของยา

ผ่านกระบวณการ hydroxylation โดย CYP450 ค่าชีวประสิทธิผลทางการกินอยู่ที่ประมาณ 74%

- การขับออกของยา

ขับออกทางอุจจาระเป็นหลัก โดยมีค่า systemic clearance อยู่ที่ 4.95 ± 1.20 ml/h/kg (ที่ 1 mg/kg ทางหลอดเลือดดำ)

รูปแบบและวิถีการบริหารยา

Afoxolaner จะอยู่ในรูปแบบของยาเม็ดเคี้ยวสำหรับสุนัข โดยให้สุนัขกินเดือนละ 1 ครั้ง ใช้กับสุนัขอายุ 8 สัปดาห์ขึ้นไป ขนาดของยาอยู่ที่ 2.5 mg/kg

ความปลอดภัยของ afoxolaner

ปลอดภัยกับลูกสุนัขบีเกิ้ลอายุ 8 สัปดาห์ เมื่อให้ยา 1,3, หรือ 5 เท่าของขนาดยาสูงสุดที่ระบุใช้ได้คือ 6.3 mg/kg ทางการกิน

2. fluralaner

ข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์

- การดูดซึมยา

ดูดซึมได้ดีทางการกิน และอาหารสามารถเพิ่มค่าชีวประสิทธิผลของยาได้มากกว่าให้ตอนท้องว่างประมาณ 3 เท่า

- การกระจายตัวของยา

ทางการกินในสุนัข เป็นยาที่มีขนาดเล็ก ไม่แตกตัวเป็นประจุ และละลายได้ดีมากในไขมัน [Vd 3.1 L/kg (ที่ขนาด 12.5 mg/kg ทางหลอดเลือดดำ)] จับกับโปรตีนในเลือดสูง, ค่าครึ่งชีวิต (T1/2) ประมาณ 12-15 วัน, ระดับยาสูงสุดในเลือดใช้เวลา 1 วัน

ทางการหยดผ่านทางผิวหนังในสุนัข ค่าครึ่งชีวิต (T1/2) ประมาณ 19 วัน, ระดับยาสูงสุดในเลือดใช้เวลา 25 วัน

ทางการหยดผ่านทางผิวหนังในแมว พบค่า Vd 3.5 L/kg (5 mg/kg IV), ค่าครึ่งชีวิต (T1/2) ประมาณ 12 วัน, ระดับยาสูงสุดในเลือดใช้เวลา 6-9 วัน

- การเมทาบอลิซึมของยา

ค่าชีวประสิทธิผลทางการกินในสุนัขอยู่ที่ประมาณ 26%

ค่าชีวประสิทธิผลทางการหยดหลังในสุนัขอยู่ที่ประมาณ 25%

ค่าชีวประสิทธิผลทางการหยดหลังในแมวอยู่ที่ประมาณ 25%

- การขับออกของยา

ขับออกทางอุจจาระเป็นหลัก ขับออกทางไตน้อยมาก โดยมีค่า clearance อยู่ที่ 5.8 ml/h/kg (ที่ขนาด 12.5 mg/kg ทางหลอดเลือดดำ) และ 9.6 ml/h/kg (ที่ขนาด 5 mg/kg ทางหลอดเลือดดำ) ในสุนัขและแมว ตามลำดับ

รูปแบบและวิถีการบริหารยา

fluralaner จะอยู่ในรูปแบบของยาเม็ดเคี้ยวและยาหยดหลังสำหรับสุนัข โดยให้สุนัขกินหรือหยดหลังทุก 12 สัปดาห์ (3เดือน) ใช้กับสุนัขอายุ 8 สัปดาห์ – 6 เดือนขึ้นไป ขนาดของยาอยู่ที่ 25 mg/kg กินพร้อมอาหาร ส่วนในแมวจะอยู่ในรูปแบบยาหยดหลังเท่านั้น โดยหยดหลังทุก 12 สัปดาห์ (3เดือน) ใช้กับแมวอายุ 8 สัปดาห์ – 6 เดือนขึ้นไป ขนาดของยาอยู่ที่ 40 mg/kg

ความปลอดภัยของ fluralaner

ในสุนัขสามารถใช้ได้กับสุนัขที่ตั้งท้องและให้นมลูกในขนาดยาปกติ ในลูกสุนัขหย่านมเมื่อให้ยา 1,3, หรือ 5 เท่าของขนาดยาสูงสุดที่ระบุให้ใช้ได้คือ 56 mg/kg ทางการกินและทางการหยดหลัง พบอาการไม่พึงประสงค์ได้ เช่น ท้องเสีย อาเจียน

พบอาการ renal tubular degeneration ในลูกแมวหย่านมเมื่อให้ยา 1, 3, หรือ 5 เท่าของเมื่อให้ยาขนาดสูงสุดที่ระบุให้ใช้ได้คือ 93 mg/kg ทางการหยดหลัง

3. sarolaner

ข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์

- การดูดซึมยา

ดูดซึมได้ดีทางการกิน และมื้ออาหารมีผลต่อค่าชีวประสิทธิผลของยา

- การกระจายตัวของยา

เป็นยาที่มีขนาดเล็ก ไม่แตกตัวเป็นประจุ และละลายได้ดีมากในไขมัน [Vd 2.81 L/kg (ที่ขนาด 2 mg/kg ทางหลอดเลือดดำ)] จับกับโปรตีนในเลือดสูง (>99.9%), ค่าครึ่งชีวิต (T1/2) ประมาณ 11-12 วัน, ระดับยาสูงสุดในเลือดใช้เวลาน้อยกว่า 24 ชั่วโมง

- การเมทาบอลิซึมของยา

ค่าชีวประสิทธิผลทางการกินอยู่ที่ประมาณ 86% และ 107% เมื่อให้ตอนท้องว่าง และให้พร้อมอาหาร ตามลำดับ

- การขับออกของยา

ขับออกทางอุจจาระเป็นหลัก โดยมีค่า systemic clearance อยู่ที่ 7.2 ml/h/kg (ที่ขนาด 2 mg/kg ทางหลอดเลือดดำ)

รูปแบบและวิถีการบริหารยา

sarolaner จะอยู่ในรูปแบบของยาเม็ดเคี้ยวสำหรับสุนัข โดยให้สุนัขกินเดือนละ 1 ครั้ง หรือ ทุก 5 สัปดาห์ ใช้กับสุนัขอายุ 8 สัปดาห์ – 6 เดือนขึ้นไป ขนาดของยาอยู่ที่ 2 mg/kg

ความปลอดภัยของ sarolaner

พบผลอันไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับระบบประสาท เช่น ชัก ในลูกสุนัขอายุ 8 สัปดาห์เมื่อให้ขนาดของยาสูงกว่าขนาดยาปกติ 3 เท่า และ 5 เท่า ซึ่งขนาดของยาสูงสุดที่ระบุให้ใช้ได้คือ 4 mg/kg ทางการกิน

4. lotilaner (ยังไม่มีใช้ในประเทศไทย)

ข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์

- การดูดซึมยา

ดูดซึมได้ดีทางการกิน และมื้ออาหารมีผลต่อค่าชีวประสิทธิผลของยา

- การกระจายตัวของยา

เป็นยาที่ละลายได้ดีมากในไขมัน ในสุนัขพบว่าค่า Vd = 6.45 L/kg (ที่ขนาด 3 mg/kg ทางหลอดเลือดดำ), ค่าครึ่งชีวิต (T1/2) ประมาณ 30 วัน, ระดับยาสูงสุดในเลือดใช้เวลา 2-4 ชั่วโมง ส่วนในแมวพบว่าค่า Vd = 5.37 L/kg (ที่ 3 mg/kg ทางหลอดเลือดดำ), ค่าครึ่งชีวิต (T1/2) ประมาณ 30 วัน, ระดับยาสูงสุดในเลือดใช้เวลา 2-4 ชั่วโมง

- การเมทาบอลิซึมของยา

ทั้งในสุนัขและแมว พบว่าค่าชีวประสิทธิผลทางการกินจะเพิ่มขึ้นอย่างมากเมื่อให้พร้อมอาหาร โดยเพิ่มจาก 24.3 % เป็น 81.7% ในสุนัข และจาก 8.4% เป็น 100% ในแมว

- การขับออกของยา

ขับออกทางอุจจาระเป็นหลัก โดยมีค่า clearance อยู่ที่ 7.5 ml/h/kg และ 5.4 ml/h/kg (ที่ขนาด 3 mg/kg ทางหลอดเลือดดำ) ในสุนัขและแมว ตามลำดับ

รูปแบบและวิถีการบริหารยา

lotilaner จะอยู่ในรูปแบบของยาเม็ดเคี้ยวสำหรับสุนัขและแมว โดยให้สุนัขและแมวกินเดือนละ 1 ครั้ง ใช้กับสุนัขและแมวอายุ 8 สัปดาห์ขึ้นไป กินพร้อมอาหาร ขนาดของยาอยู่ที่ 20 mg/kg สำหรับสุนัข และ 6 mg/kg สำหรับแมว

ความปลอดภัยของ lotilaner

พบผลอันไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับการมองเห็นในลูกสุนัขอายุ 8 สัปดาห์ เมื่อให้ขนาดของยาสูงกว่าขนาดยาสูงสุดที่ระบุให้ใช้ 5 เท่า (ที่ขนาด 215 mg/kg ทางการกิน)

isoxazolines เป็นกลุ่มของยาต้านปรสิตภายนอกที่สามารถดูดซึมได้อย่างรวดเร็วทางการกิน ระยะเวลาออกฤทธิ์ยาวนาน ขอบเขตการออกฤทธิ์กว้างเมื่อเทียบกับยาต้านปรสิตภายนอกในอดีต โดยออกฤทธิ์ได้ดีทั้งกับ เห็บ หมัด และไร แต่อย่างไรก็ตาม สัตวแพทย์ต้องพึงระวังในการจ่ายยากลุ่มนี้ในสัตว์ที่เคยมีประวัติเกี่ยวกับความผิดปกติของระบบประสาท เพราะยากลุ่มนี้อาจทำให้อาการทางระบบประสาทกลับมากำเริบอีกครั้งได้

อ้างอิง

Committee for Medicinal Products for Veterinary Use. (2015). report for Simparica. the European Medicines Agency. Retrived Sep 22, 2019, from https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/simparica-epar-public-assessment-report_en.pdf

Curtis, M. P., Vaillancourt, V., Goodwin, R. M., Chubb, N. A., Howson, W., McTier, T. L., ... & Hedges, L. (2016). Design and synthesis of sarolaner, a novel, once-a-month, oral isoxazoline for the control of fleas and ticks on dogs. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 26(7), 1831-1835.

Kilp, S., Ramirez, D., Allan, M. J., Roepke, R. K., & Nuernberger, M. C. (2014). Pharmacokinetics of fluralaner in dogs following a single oral or intravenous administration. Parasites & vectors, 7(1), 85.

Kilp, S., Ramirez, D., Allan, M. J., & Roepke, R. K. (2016). Comparative pharmacokinetics of fluralaner in dogs and cats following single topical or intravenous administration. Parasites & vectors, 9(1), 296.

Letendre, L., Huang, R., Kvaternick, V., Harriman, J., Drag, M., & Soll, M. (2014). The intravenous and oral pharmacokinetics of afoxolaner used as a monthly chewable antiparasitic for dogs. Veterinary Parasitology, 201(3-4), 190-197.

McTier, T. L., Chubb, N., Curtis, M. P., Hedges, L., Inskeep, G. A., Knauer, C. S., ... & Woods, D. J. (2016). Discovery of sarolaner: a novel, orally administered, broad-spectrum, isoxazoline ectoparasiticide for dogs. Veterinary parasitology, 222, 3-11.

Walther, F. M., Allan, M. J., Roepke, R. K., & Nuernberger, M. C. (2014). The effect of food on the pharmacokinetics of oral fluralaner in dogs. Parasites & vectors, 7(1), 84.

Williams, H., Young, D. R., Qureshi, T., Zoller, H., & Heckeroth, A. R. (2014). Fluralaner, a novel isoxazoline, prevents flea (Ctenocephalides felis) reproduction in vitro and in a simulated home environment. Parasites & vectors, 7(1), 275.

Zhou, Xueying, Alexandra E. Hohman, and Walter H. Hsu. "Current review of isoxazoline ectoparasiticides used in veterinary medicine. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 45.1 (2022): 1-15.