ทำความรู้จักยารักษาภาวะความดันโลหิตสูงในกลุ่ม Angiotensin Receptor Blockers

ภาวะความดันโลหิตสูง (systemic hypertension) ในสุนัขและแมว มักเป็นโรคที่เป็นผลมาจากโรคอื่น (secondary disease) ซึ่งโรคที่ทำให้เกิดภาวะความดันโลหิตสูงที่พบมากที่สุด คือโรคไต (kidney disease) นอกจากนี้ยังอาจเกิดได้จาก โรคไทรอยด์เป็นพิษ (hyperthyroidism) ซึ่งพบมากในแมว โรคเบาหวาน และโรคที่เกิดจากการทำงานของต่อมหมวกไตทำงานมากเกิน (hyperadrenocorticism) ซึ่งพบมากในสุนัข ส่วนภาวะที่บริโภคเกลือแล้วทำให้เกิดภาวะความดันโลหิตสูงโดยตรงอย่างในมนุษย์ (salt-sensitive hypertension) นั้นพบว่าไม่ค่อยมีความเกี่ยวข้องกันอย่างมีนัยสำคัญในสุนัขและแมว แต่ถึงอย่างนั้นการจำกัดปริมาณของเกลือในสุนัขและแมวที่มีภาวะความดันโลหิตสูงก็ยังเป็นสิ่งที่แนะนำ จุดประสงค์ของการรักษาคือ เพื่อลดความเสียหายของอวัยวะที่จะเกิดขึ้นจากภาวะความดันโลหิตสูง โดยความดันโลหิตในระดับวิกฤตคือ ความดันโลหิตที่มากกว่า 180/120 mmHg

ภาวะที่มักพบตามมาจากการมีความดันโลหิตสูง คือ การพบโปรตีนในปัสสาวะ (proteinuria) ซึ่งภาวะนี้สามารถบ่งบอกถึงพยากรณ์โรคของได้ และเนื่องจากภาวะความดันโลหิตสูงมักเป็นผลมาจากเกิดโรคอื่นเกิดขึ้นก่อน (underlying disease) จึงต้องทำการรักษาควบคู่กัน

พยาธิกำเนิด (pathogenesis) ที่สำคัญของภาวะความดันโลหิตสูง คือ การถูกกระตุ้นของระบบ renin-angiotensin-aldosterone หรือ RAAS กล่าวคือ เมื่อเลือดมาเลี้ยงที่ไตลดลง (low cardiac output) ไตจะสังเคราะห์ renin จาก juxtaglomerular epithelioid cells เข้าสู่กระแสเลือด โดย renin จะทำหน้าที่เป็นเอนไซม์เปลี่ยน angiotensinogen ที่พบในตับ เป็น angiotensin I จากนั้น angiotensin converting enzyme (ACE) จาก endothelial cells ของปอด จะทำการเปลี่ยน angiotensin I เป็น angiotensin II โดยตัวรับของ angiotensin II (angiotensin receptors) มี 2 ชนิด คือ ตัวรับ angiotensin II ชนิดที่ 1 (angiotensin type-1 receptors) และ ตัวรับ angiotensin II ชนิดที่ 2 (angiotensin type-2 receptors) ซึ่งหาก ตัวรับ angiotensin II ชนิดที่ 1 ถูกกระตุ้นจะนำไปสู่การดูดกลับของโซเดียม การคั่งค้างของของเหลวในร่างกาย หลอดเลือดที่ไตหดตัว การทำงานมากเกินไปของระบบประสาทซิมพาเทติก (sympathetic nervous system hyperactivity) และเกิดการหลั่งฮอร์โมน aldosterone มากขึ้นส่งผลให้ความดันโลหิตสูง เกิดผังผืดที่ไต หัวใจ และหลอดเลือด ความรุนแรงของโรคก็จะยิ่งมีมากขึ้นตามมา ในขณะที่หากตัวรับ angiotensin II ชนิดที่ 2 ถูกกระตุ้นจะมีผลลดการอักเสบ ลดการเกิดผังผืด และทำให้หลอดเลือดขยายตัว โดยมักมีบทบาทสำคัญในการเจริญเติบโตของตัวอ่อน (fetus) แต่มีบทบาทน้อยลงในสัตว์โตเต็มวัย นอกจากนี้ aldosterone ยังถูกสร้างได้เองจากเนื้อเยื่อของอวัยวะต่างๆ เช่น สมอง หลอดเลือด ไต และหัวใจ แม้ว่า aldosterone จากการสร้างของเนื้อเยื่ออวัยวะดังกล่าวจะมีปริมาณ <1% เมื่อเทียบกับการสร้างจากต่อมหมวกไต แต่พบว่ามีบทบาทสำคัญต่อการเกิดภาวะ hypertrophy และการเกิดผังผืด (fibrosis) ของหัวใจ

จากความรู้ทางพยาธิกำเนิดดังกล่าวข้างต้น ทำให้ยาลดความดันโลหิตสูงที่แนะนำและนิยมใช้ในสุนัขและแมวมีอยู่หลายกลุ่มยา ได้แก่

1. angiotensin converting enzyme (ACE) Inhibitors ตัวอย่างของยาในกลุ่มนี้ เช่น benazepril enalapril ramipril imidapril มักใช้เป็นยาตัวแรกในการลดความดันโลหิตในสุนัข หรือใช้ร่วมกับยาลดความดันตัวอื่น โดยเฉพาะ benazepril มักใช้สุนัขที่มีภาวะความดันโลหิตสูงร่วมกับโรคไต

2. dihydropyridine calcium channel blockers ได้แก่ amlodipine นิยมใช้เป็นยาลดความดันโลหิตตัวแรกในแมว เนื่องจากมีความสามารถในการลดความดันได้ดี โดยเริ่มที่ขนาดยา 0.125 mg/kg ทุก 24 ชั่วโมง ทางการกิน

3. angiotensin receptor blockers ตัวอย่างเช่น telmisartan losartan valsartan ออกฤทธิ์โดยการจับกับตัวรับ angiotensin II ชนิดที่ 1 เป็นหลัก โดยมีความจำเพาะกับตัวรับชนิดที่ 1 มากกว่าตัวรับชนิดที่ 2 ถึง 10,000 – 30,000 เท่า ซึ่งปัจจุบันมีเพียง telmisartan มีอยู่ในรูปแบบยากินสำหรับแมว จากการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ (pharmacokinetics) ในแมวที่ได้รับ telmisartan ในขนาด 1 mg/kg ทางการกิน พบว่า ยามีความสามารถละลายได้ดีในไขมัน สามารถกระจายตัวยังอวัยวะต่างๆได้ดี (Vd = 8.9 L/kg) สามารถจับกับโปรตีนในเลือด 98 – 99% ระยะเวลาที่พบระดับยาสูงสุดในเลือด (Tmax) อยู่ที่ 26 นาที ครึ่งชีวิตอยู่ที่ 5-6 ชั่วโมง มีค่าชีวประสิทธิผล (bioavailability) อยู่ที่ 33% ยาขับออกทางอุจจาระเป็นหลักจากกระบวนการ conjugation โดยอาศัยเอนไซม์ UDP glucuronosyltransferases นอกจากนี้ยังพบว่า มื้ออาหารไม่ส่งผลต่อปริมาณยาที่ได้รับต่อวันอย่างมีนัยสำคัญ แต่มื้ออาหารจะส่งผลต่อระยะเวลาที่พบระดับยาสูงสุดในเลือดกับความเข้มข้นสูงสุดในเลือด (Cmax) โดยแมวที่ได้รับยาตอนท้องว่างและแมวที่ได้รับหลังอาหารจะพบระดับยาสูงสุดในเลือดอยู่ที่ 21 และ 32 นาที ตามลำดับ ส่วนความเข้มข้นสูงสุดในเลือดในแมวที่ได้รับยาตอนท้องว่างและแมวที่ได้รับหลังอาหารอยู่ที่ 169 และ 75 ng/ml ตามลำดับ ส่วนการใช้ยากลุ่มนี้ในสุนัขยังมีการศึกษาที่ค่อนข้างจำกัด และใช้เป็นยาลดความดันเสริมฤทธิยาลดความดันตัวอื่นๆ จากการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ของ telmisartan ในสุนัขพบว่า เป็นยาที่สามารถอยู่ในร่างกายของสุนัขได้ยาวนานที่สุดเมื่อเทียบกับ losartan และ valsartan โดยขนาดของยา telmisartan ที่แนะนำในสุนัข คือ 1 mg/kg ทุก 24 ชั่วโมง ทางการกิน

ผลของยา telmisartan ขึ้นกับขนาดของยาที่ได้รับ (dose-dependent) โดยการใช้ในแมวเริ่มจากขนาดยา 1.5 mg/kg ทางการกิน วันละ 2 ครั้ง ติดต่อกัน 14 วัน เมื่อความดันโลหิตกลับสู่ปกติให้รักษาระดับของยาด้วยขนาดยา 2 mg/kg ทางการกิน วันละ 1 ครั้ง หรือ สามารถลดขนาดของยาได้เมื่อพบภาวะความดันโลหิตต่ำ โดยขนาดต่ำสุดของยาที่แนะนำคือ 0.5 mg/kg ทุก 24 ชั่วโมง ทางการกิน

การศึกษาวิจัยของยา telmisartan ทางสัตวแพทย์ยังมีค่อนข้างจำกัด ตัวอย่างงานวิจัยที่น่าสนใจ เช่น การเปรียบเทียบผลการลดความดันโลหิตของแมวปกติที่ได้รับยา telmisartan ทางการกิน กับ benazepril ทางการกิน โดยทำการเหนี่ยวนำให้เกิดความดันโลหิตสูง โดยการฉีด angiotensin I ในขนาด 20 100 500 และ 1,000 ng/kg ทางหลอดเลือดดำของ Jenkins และคณะในปี 2015 พบว่า telmisartan สามารถลดความดันโลหิตได้ดีกว่า benazepril จึงอาจกล่าวได้ว่า telmisartan อาจนำมาใช้ประกอบการรักษาแมวที่เป็นโรคไตหรือโรคหัวใจได้

การศึกษาของ Glaus และคณะ ในปี 2019 พบว่า เมื่อให้ยา telmisartan เป็นเวลา 120 วัน ในแมวที่มี systolic arterial blood pressure (SABP) 160 – 200 mmHg พบว่าที่ขนาดยา 2 mg/kg วันละ 1 ครั้ง ทางการกิน สามารถลดความดันโลหิตได้เฉลี่ย 19.2 และ 24.6 mmHg หลังจากได้รับยาในวันที่ 14 และ 28 ตามลำดับ โดยกว่า 52% ของจำนวนแมวที่ได้รับยามีความดันโลหิต <150 mmHg ในวันที่ 28 หลังได้รับยาและยังไม่พบผลข้างเคียงของยาที่น่ากังวล ในทำนองเดียวกันกับการศึกษาของ Coleman และคณะในปี 2019 ที่มีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาผลการลดความดันโลหิตของยา telmisartan ในแมวเป็นระยะเวลา 6 เดือน พบว่า แมวที่มีความดันโลหิตสูง 160 – 200 mmHg มีความดันโลหิตลดลงเฉลี่ย 23.3 และ 23.9 mmHg ในวันที่ 14 และ 28 หลังจากได้รับยา ตามลำดับ โดยใน 14 วันแรกจะได้รับยาในขนาด 1.5 mg/kg ทางการกิน ทุก 12 ชั่วโมง และในอีก 14 วันถัดมาจะได้รับยาในขนาด 2 mg/kg ทางการกิน ทุก 24 ชั่วโมง บ่งบอกว่ายา telmisartan สามารถลดความดันโลหิตได้อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก

อาการอันไม่พึงประสงค์ในแมวที่ได้รับยา telmisartan เป็นเวลา 28 วัน ได้แก่ อาเจียน ท้องเสีย ซึม น้ำหนักลด ความอยากอาหารลดลง เป็นต้น นอกจากนี้ในเรื่องของความปลอดภัยจากการใช้ยา ยังไม่มีการศึกษาการใช้ยานี้ในแมวที่อายุต่ำกว่า 9 เดือน แมวที่ตั้งท้อง แมวให้นมลูก และแมวที่มีความดันโลหิตมากกว่า 200 mmHg นอกจากนี้ผู้หญิงตั้งครรภ์ควรหลีกเลี่ยงการสัมผัสกับยานี้ เนื่องจากสามารถทำให้เกิดการแท้งได้ในมนุษย์

แม้ว่าจะยังไม่มีการศึกษาการใช้ telmisartan ในแมวที่มีอายุต่ำกว่า 9 เดือน แต่จากกรณีศึกษา (case report) ของ Casado และคณะปี 2021 ในการใช้ยา telmisartan เพื่อรักษาภาวะพบโปรตีนในปัสสาวะในแมวอายุ 8 เดือนที่เป็นโรค nephrotic syndrome เป็นเวลากว่า 7 เดือน โดยแมวได้รับยา telmisartan ในขนาด 2 mg/kg ทางการกิน วันละ 1 ครั้ง ร่วมกับยา prednisolone พบว่าสัดส่วน urine protein:creatinine (UPC) ลดลงจาก 10.84 (ค่าปกติ <0.4) ในวันแรกของการรักษา เป็น 1.2 0.5 0.3 <0.1 ภายในระยะ 6 10 13 และ 28 สัปดาห์หลังจากได้รับการรักษา จึงอาจกล่าวได้ว่า telmisartan มีประโยชน์และความปลอดภัยในการรักษา glomerular disease ในแมวอายุ 8 เดือน

อ้างอิงจากคำแนะนำในการรักษาโรคไตเรื้อรังในแมวของ International Renal Interest Society (IRIS) ปี 2023 ซึ่งแบ่งระยะการป่วยของแมวจากโรคไตเรื้อรังเป็น 4 ระยะ แนะนำว่าในแมวป่วยทั้ง 4 ระยะที่เป็นโรคไตเรื้อรัง ยาที่ใช้ในการรักษาความดันโลหิตสูง และภาวะพบโปรตีนในปัสสาวะ คือ telmisartan ในขนาดยาสูงสุด 2 mg/kg ทุก 24 ชั่วโมง ทางการกิน ควบคู่ไปกับการจัดการอื่นๆ ส่วนในสุนัขนั้น ยาตัวแรกที่นำมาใช้ลดความดันโลหิต คือ ยาในกลุ่ม ACE Inhibitors เช่น benazepril ส่วนยาลดความดันกลุ่มอื่นสามารถใช้ร่วมได้หากความดันโลหิตยังไม่กลับสู่ภาวะปกติ

1. Ames, M. K., Atkins, C. E., & Pitt, B. (2019). The renin-angiotensin-aldosterone system and its suppression. Journal of veterinary internal medicine, 33(2), 363-382.

2. Casado Bregón, D., Cianciolo, R. E., & Smith, V. A. (2021). The use of telmisartan in combination therapy in the management of nephrotic syndrome due to non-immune-mediated glomerulonephropathy in a young cat. Veterinary Record Case Reports, 9(4), e210.

3. Coleman, A. E., Brown, S. A., Traas, A. M., Bryson, L., Zimmering, T., & Zimmerman, A. (2019). Safety and efficacy of orally administered telmisartan for the treatment of systemic hypertension in cats: results of a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Journal of veterinary internal medicine, 33(2), 478-488.

4. Elliott, J., Syme, H. M., & Jepson, R. E. (Eds.). (2020). Hypertension in the Dog and Cat. Springer International Publishing.

5. Glaus, T. M., Elliott, J., Herberich, E., Zimmering, T., & Albrecht, B. (2019). Efficacy of long-term oral telmisartan treatment in cats with hypertension: results of a prospective European clinical trial. Journal of veterinary internal medicine, 33(2), 413-422.

6. International Renal Interest Society. (2023). IRIS treatment recommendations for CKD. Retrieved Febuary 7, 2023 from http://www.iriskidney.com/guidelines/recommendations.html?fbclid=IwAR3ir8UvtsDNXFkWlhSd34xNJuVlLGe3WBexdrRAcd5sPaIPcZCMApYoTvs

7. Jenkins, T. L., Coleman, A. E., Schmiedt, C. W., & Brown, S. A. (2015). Attenuation of the pressor response to exogenous angiotensin by angiotensin receptor blockers and benazepril hydrochloride in clinically normal cats. American Journal of Veterinary Research, 76(9), 807-813.

8. Sunshine M. Lahmers. (2019). Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Pharmacotherapeutics for Veterinary Dispensing. In; Wiley Blackwell, USA.

9. Ward, J. L., Guillot, E., Domenig, O., Ware, W. A., Yuan, L., & Mochel, J. P. (2022). Circulating renin-angiotensin-aldosterone system activity in cats with systemic hypertension or cardiomyopathy. Journal of Veterinary Internal Medicine, 36(3), 897-909.